最近，JAK抑制剂在中国市场迎来了两个标志性时刻：

一是礼来的巴瑞替尼进入第十二批国家集采，作为JAK抑制剂代表品种之一，巴瑞替尼正式进入以价博量的时代；

二是恒瑞主动撤回艾玛昔替尼软膏的上市申请，原因是还需进一步完善申报资料。

两相对照，实则映射出JAK抑制剂在中国市场的复杂切面：原研步入集采价格竞争；海内外创新药企持续加码投入，新管线、新剂型研发从未停下。JAK抑制剂赛道在国内市场正式站上命运分水岭。

早年JAK抑制剂曾被视作自免领域稀缺的口服、外用靶向药蓝海，市场版图一路扩张：从血液疾病延伸至类风湿关节炎、特应性皮炎、斑秃、溃疡性结肠炎等十数类自免病症。

风光之下，隐患也如影随形。FDA一纸黑框警告落下后，严重感染、血栓、心血管不良事件、恶性肿瘤多重安全风险如悬顶之剑，直接框住药物临床使用边界，商业化天花板被持续压缩。

在此情况下，恒瑞、中国生物制药、诺诚健华、泽璟、凌科药业等一众本土创新先锋仍持续加码。那么，中国药企能否再度凭借“工程化能力”将JAK赛道重新捧上巅峰？

从双面战神到黑框警告

以2010年为节点，细数自免领域的明星靶点，当属白介素家族和JAK家族最为知名，但他们的命运走向却天差地别。

率先问世的第一代泛JAK抑制剂——Incyte芦可替尼、辉瑞托法替布，即便深耕市场多年，专利到期前始终没能越过50亿美元超级重磅炸弹大关。

反观白介素家族，赛诺菲的IL-4Rα度普利尤单抗、诺华的IL-17司库奇尤单抗虽然比第一代JAK抑制剂稍晚几年登陆市场，但前者年销售额已逼近200亿美元，后者稳定在68亿美元上下，至今保持高速增长。

悬殊销售额差距的背后，其实是JAK与生俱来的安全短板。

鲜少有人知晓，两大靶点从命名之初，境遇便呈现判若云泥。

上世纪80年代，国际淋巴因子专题会议统一定名 “白细胞介素（Interleukin, IL）”，直接登上国际学术舞台，被视作免疫学颠覆性突破，自诞生起便万众瞩目。而几乎同期发现的JAK家族却备受冷落，JAK最初是“Just Another Kinase”的缩写，翻译过来只是“又一种普通激酶”，在海量激酶分子中毫不起眼。

一直到90年代，科学家们发现JAK有一个很特别的结构，即两个几乎一样的磷酸转移结构域，其中一个有活性，另一个则起着调控作用。这个“两面”特性，让人联想到罗马神话中那个一张脸看向过去、一张脸望向未来的双面神“雅努斯（Janus）” 。于是，“Just Another Kinase”被正式改名为“Janus Kinase”，同样简称JAK。

名字从平平无奇的激酶，转变为神话门神的同时，JAK也登上了制药界的舞台。辉瑞是第一个入局者，1993年研发团队锁定JAK在免疫通路的核心作用，历经上千次化合物筛选失败，终于交出成果，2012年托法替布获批，全球首款类风湿关节炎口服JAK抑制剂诞生。

而全球首个上市的JAK抑制剂则来自Incyte。2004年，Incyte团队发现骨髓增殖性肿瘤标志性JAK2 V617F突变，快速推进芦可替尼研发，2011年便成功上市，拿下全球首款JAK抑制剂席位，专攻骨髓纤维化。

值得一提的是，两款产品上市初期，行业预期空前高涨，认为JAK将催生百亿级赛道，足以和修美乐这类TNF-α生物制剂分庭抗礼。

可神话终究抵不过安全隐患，双面神的两面，一面是广阔适应证空间，一面是难以规避的安全性风险。

以辉瑞托法替布为代表的第一代JAK抑制剂，被称为泛抑制剂，主要因为能够无差别阻断家族全部亚型激酶。在抑制炎症的同时，极易打乱人体正常免疫、凝血、造血生理机制，多重不良反应随之而来。随后，基于大规模临床数据，FDA为全品类一代JAK挂上黑框警告（除了血液疾病领域的芦可替尼），明确警示严重感染、血栓、心血管风险、肿瘤甚至死亡风险。

政策约束更是层层加码，药物说明书强制标注风险提示；临床使用限定二线，仅在TNF抑制剂无效、不耐受后才能选用；心血管、血栓、肿瘤高危人群直接禁用。这些限制后续甚至波及了全球市场。

最终，安全枷锁叠加专利到期，一代JAK商业价值持续缩水。辉瑞托法替布销售额在上市十年后触顶近25亿美元，如今营收已腰斩过半。

风险缠身、集采杀价，药企为何仍死磕JAK？

一面是成熟品种集采降价、安全风险受限，一面是海内外药企持续加码布局，这条赛道的吸引力，到底在哪？

首先其实来自于自免疾病本身的“共病”特征，直接赋予了JAK天然的优势。绝大多数自免疾病并非单一病症，就像银屑病不只是皮肤问题，常合并关节炎、代谢紊乱、心血管损伤等全身性炎症。

JAK分子恰好位于多种细胞因子信号通路的交汇点，能够承接来自不同受体的信号。也就是说，一个JAK抑制剂，如果在类风湿关节炎里验证了抗炎效果，理论上就可以向特应性皮炎、斑秃、白癜风、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等方向拓展。

此外，JAK抑制剂作为小分子药物，其口服/外用的便利性，也构成了对抗生物制剂的护城河。与需要注射或输液的TNF-α抑制剂、白介素类生物制剂相比，JAK抑制剂作为小分子药物，既可以口服，也可以外用涂抹。对于需要长期用药的慢性病患者，这种便利性极大地提升了依从性。

更重要的是，技术迭代正在解决“安全性”这个核心痛点。

第一代JAK抑制剂“通杀”的副作用，催生了第二代药物更精准的技术路径。例如艾伯维用来接棒修美乐的自免“双子星“之一的乌帕替尼（Rinvoq），就是第二代JAK抑制剂代表。虽然仍然身负“黑框警告”，但艾伯维巧用JAK“通杀”特征，通过精准抑制特定亚型来降低脱靶副作用，同时采取“pipeline in a drug”策略，从类风湿关节炎切入，在银屑病关节炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病等多个适应证一路过关斩将。2025年，乌帕替尼全球销售额已突破80亿美元，增速仍接近40%。

而第三代“软性”JAK抑制剂则走得更远，力求在局部起效后迅速失活，最大限度降低全安全性风险。同时，JAK家族的TYK2、JAK3等细分靶点也在成为突围方向。TYK2抑制剂被认为可在保留疗效的同时规避部分副作用；JAK3因主要分布于免疫细胞，其抑制剂也被寄予更高选择性的期望。

自免赛道庞大市场的吸引+JAK家族广阔的开发空间，让市场格局加速分化。

一方面，成熟一代品种率先沦为仿制药红海。托法替布早已纳入第三批集采，齐鲁制药拿下最低价中标，中标价低至44.8元/盒，降幅超95%；即将落地的第十二批集采中，礼来巴瑞替尼竞争企业逼近20家，堪称本次集采最卷品种之一；就连乌帕替尼，也已成国内仿制药企热门抢仿标的。

创新药领域分化同样清晰，国内药企兵分三条路线突围：

路线一，深耕高选择性JAK1，同步布局口服+外用双剂型。恒瑞艾玛昔替尼是本土高选择性JAK1代表，口服片剂已拿下强直、特应性皮炎、类风湿关节炎、斑秃四大适应证。本次撤回申报的软膏剂型，原本用于成人轻中度特应性皮炎局部治疗，现阶段补充资料完善数据，正是外用剂型赛道典型布局思路。

而外用剂型方面，在海外标杆利奥制药德戈替尼，Incyte芦可替尼乳膏早已落地皮肤适应证市场的带动下，本土玩家江苏威凯尔的VC005，瞄准二代高选择性JAK1外用凝胶；凌科药业自研外用“软性”泛JAK抑制剂，专攻皮肤炎症，两款产品都在临床推进中。

路线二则是，转向TYK2、JAK3细分亚型，规避泛JAK安全短板。代表性产品就是BMS的氘可来昔替尼，该产品前不久刚被武田的AI制药产品Zasocitinib (TAK-279)头对头战胜。

国内药企方面，也在对BMS形成围剿之势。诺诚健华的ICP-488已进入III期临床，用于治疗银屑病；凌科药业的LNK01006，是一款能穿透血脑屏障的TYK2抑制剂，用于中枢神经系统疾病，目前仍在早期临床阶段；华健未来的HJ787，还是目前全球少有的处于临床阶段的外用TYK2抑制剂，用于特应性皮炎。

此外，还有本土药企采用双靶点/变构抑制剂思路，差异化打造FIC产品。例如中国生物制药就手握两款JAK家族产品，分别为FIC产品JAK/ROCK双靶点抑制剂罗伐昔替尼，另一是TYK2/JAK1 JH2变构抑制剂TQH3906，前者已获批上市，并以15.3亿美元BD给了赛诺菲，用于血液疾病骨髓纤维化，后者治疗中重度斑块状银屑病的II期临床已达到主要终点。

回望JAK抑制剂从无名小卒到赛道顶流的逆袭史，即使充斥着安全性博弈、与市场预期周旋，但作为在一众生物制剂中突围的小分子“战神”，未尝不能诞生比肩修美乐的新一代药王。