一年交易额超500亿,为濒临退市中国Biotech带来新机,这个赛道会爆火吗?

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分子胶赛道,不仅让全球研发管线一哥、药企市值二哥甘愿重金布局,还让一家国内熟悉的Biotech有望“绝处逢生”。

分子胶赛道,不仅让全球研发管线一哥、药企市值二哥甘愿重金布局,还让一家国内熟悉的Biotech有望“绝处逢生”。

撰文| Qsher 漆岛

编辑| 顿河

一家大众原本印象中陷入“假死”状态的Biotech,进入3月份后,股价有了波澜,似乎“死而复活”了。

今年以来,在美股上市的万春医药展现了出乎意料的一幕,从股价频频低于1美元/股濒临退市,到而今股价持续飙升。截至5月23日收盘,万春医药股价涨超25%。据业内人士透露,背后很大一部分原因在于其分子胶项目所带来的想象空间。

不光万春医药借此可能“绝处逢生”,分子胶赛道近期还直接掀起了“吸金”热潮。仅最近一周,达歌生物牵手武田,嘉越医药与美国Erasca展开合作,大额交易背后均为分子胶项目。

据E药经理人不完全统计,近一年来,大型跨国药企诺和诺德、BMS、武田、默沙东、罗氏纷纷携重金加入战局,有些甚至是数度加码,总投注资金超550亿元;诺诚健华、正大天晴、康朴生物、达歌生物、格博生物等本土药企也在该赛道争相竞逐。

交易升温背后,如何理解分子胶的爆火?“出圈”背后带来了多大的想象空间?又克服了哪些难题?

交易升温:一周两笔Biotech“出海”背后

万春医药股价波动背后,离不开子公司万春Seed。

公开资料显示,万春Seed是一家致力于利用和改造“分子胶”类药物分子,通过蛋白降解技术攻克“不可成药”靶点的公司。值得一提的是,泛素化靶向蛋白质降解系统的发现者、2004年诺贝尔化学奖得主阿夫拉姆·赫什科(AvramHershko)教授也是该公司的研发团队一员。

在前几天的研发日活动上,万春Seed如何利用其专有的TPD平台技术开发针对不可成药靶点的“分子胶”得以窥见部分。

除了业内重磅人物的加码,若说独特之处,仍聚焦在技术的差异上。万春Seed独立开创了一种名为“分子胶”的技术,用以诱导所有细胞中普遍存在的蛋白降解机制,目的是识别并降解通常不作为药物靶点的致病蛋白。其分子胶项目主要关注化学特性更接近于成药的新化学实体(NCE),该开发策略将最大限度提高后续研究阶段成药的可能性。

早在2020年11月,万春Seed便获得了礼来的青睐。彼时,礼来与万春Seed达成了一项潜在高达8亿美元的授权合作协议,双方旨在共同开发泛素化靶向蛋白质降解新药。

在研发日活动上,万春Seed总裁兼首席战略官 James Tonra透露,目前正在推进的自主研发项目已取得重大进展,包括一个治疗癌症的产品将计划在2025年上半年进入临床,及计划在2024年底开发用于老年痴呆症的口服Tau降解剂的先导分子,同时该公司也正不断地吸引有兴趣的合作和投资。

或许,这正是股价近期再度上涨原因之一。

而被产业界誉为“小分子药物领域的下一个风口”的分子胶领域,正成为众药企押宝之地。

如果说去年,分子胶赛道的BD热还停留在跨国药企和海外Biotech之间,今年这股交易火热则已经传导至了国内。

仅5月以来,靠着两笔大额交易,中国Biotech打响了分子胶“出海”枪声。

先是近乎“名不见经传”的嘉越医药,与美国Erasca就Pan-RAS(ON) 抑制剂JYP0015达成全球独家授权协议,将有资格获得首付及潜在近期付款高达2000万美元,总计最高达3.45亿美元的潜在开发、商业化里程碑及全球行使权付款等,以及净销售额的分级特许权使用费。

后是专注于分子胶赛道的达歌生物,与武田制药签订了合作开发及独家许可协议,以发现和开发用于肿瘤学、神经科学和炎症领域多个靶点的新型分子胶降解剂,将获得首付款,并有资格获得未来潜在的临床前、临床开发和商业化里程碑的付款,总额最高可达12亿美元。

这两家公司成立时间均不算太长,但靠着新型分子胶降解剂,有了一席之地。

毫无疑问,随着靶向蛋白质降解领域的开发与扩展,分子胶已成为初创Biotech与大型制药公司之间合作的焦点,大型制药企业正加大在分子胶技术上的投入,同时拥有分子胶药物开发平台的初创Biotech也逐渐在产业界声量渐大。

据E药经理人不完全统计,除了武田,诺和诺德、BMS、默沙东、罗氏纷纷在该赛道押注,捷报连连。

高调入局的有默沙东、Incyte,在同一日宣布达成了分子胶降解剂许可协议,合作金额累计近30亿美元。其中,默沙东以总额25.5亿美元与分子胶领头羊之一Proxygen达成合作;Incyte与蛋白质降解剂公司Biotheryx 达成了3.6亿美元的合作协议,合作重点同为分子胶降解剂。

分子胶赛道也成为了“全球药企市值二哥”诺和诺德新下注方向。今年2月,诺和诺德与Neomorph签订合作和许可协议,用于发现、开发和商业化多个分子胶降解剂。根据协议条款,Neomorph将获得预付款和近期里程碑付款,以及研发资金;还有望获得临床、商业和销售里程碑付款,潜在交易总价值高达14.6亿美元,以及分层特许权使用费。

而“全球研发管线一哥”罗氏也未放过这一风口。去年10月,与分子胶领域明星公司 Monte Rosa Therapeutics达成战略合作和许可协议,双方将针对于部分癌症和神经系统疾病合作开发分子胶药物。根据协议条款,Monte Rosa将获得5000万美元的预付款,如果其药物项目达到特定的研究、商业和销售里程碑,该公司可能会再获得高达20亿美元的资金。

在豪掷重金背后,作为各大制药巨头看好的新兴赛道,分子胶药物有何“神通”?

为何突然火爆出圈?

不知道大家有没有注意到,近两年在小分子药物领域,分子胶几乎成为了最受追捧的赛道。毕竟,全球研发管线一哥、全球药企市值二哥等引领业界风向标的重磅角色,都从去年开始,几度重金布局。一位长期关注靶向蛋白降解技术及分子胶领域的投资人向E药经理人这样表示:“未来两年,分子胶亟待大爆。”

为何在许久不被人密切关注的小分子药上,分子胶偏偏出了圈?

首先,“分子胶代表了前沿的小分子技术思路,也是突破不可成药靶点难题的新治疗方式。”上述投资人用“革新”二字,概括了分子胶药物研发的实际价值。

通俗、简单来理解,分子胶就像能够让蛋白质相互黏合在一起的“胶水”或“吸铁石”,是一类直接作用在蛋白相互作用界面的链接小分子,可通过诱导蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)获得或增强蛋白的生理功能,或者通过调控PPI使其靶向蛋白通过蛋白降解途径被降解而丧失生理功能。据了解,很多疾病病理由PPI导致,但很多蛋白质靶标被视作“不可成药”,而传统酶抑制剂或受体激动剂难以结合这些靶点。

作为当下两大主流靶向蛋白降解技术中的一种,分子胶有潜力极大扩展可成药的蛋白质靶点库,在成药性和应用范围方面更具优势。而比起另一种蛋白降解技术——PROTAC,分子胶的分子量更小,化学结构更简单,空间干扰少,成药性更良好。

其次,在技术工具的进步和全球研发进展的推动下,分子胶研发正迈入“Next Level”:由“大海捞针”逐渐过渡到较“精准捕捞”。

上述投资者告诉E药经理人,早期分子胶药物依赖偶然发现,典型如BMS已上市三大分子胶产品——IKZF1/3降解剂沙利度胺、来那度胺和泊马度胺,这无异于大海捞针。与PROTAC相比,此前分子胶无法通过对各组分的理性设计来实现,其发现需要通过筛选和深入的机制来验证,比PROTAC研发门槛更高。

不过,在最近几年,理性分子胶药物设计方法正得以优化,分子胶化合物库也在不断丰富与扩大,关于分子胶的探索已逐步过渡到了理性药物设计阶段。

如斩获默沙东、BI、德国默克三家MNC青睐的分子胶公司Proxygen,开发了一种高度通用的分子胶降解剂发现引擎,有望改变分子胶类药物的发现过程,其不依赖蛋白酶的筛选方法可以针对难以靶向或不可成药的靶标,可进行大规模特异性地鉴定分子胶降解剂。

此外,虽然下一款属于分子胶领域的重磅产品目前还未到来,但在当下,随着越来越多结构新颖、活性较优异的新药被发现并进入临床试验阶段,分子胶的开发正逐渐走向一个更深的阶段。在适应证上,分子胶项目也逐渐从聚焦于血液肿瘤,拓展到了实体瘤、炎症和中枢神经系统疾病等领域。

值得一提的是,AI技术的发展也给分子胶的突破带来了莫大的机遇。

“我们还缺乏对分子胶的认知,也亟待更进一步地实现理性设计。”上述投资人感慨,“但‘AI+分子胶’,可以使分子胶的筛选和发现更有方向性,罗氏、默克等MNC,都瞄准了这一机遇。”

不过话说回来,仍旧有不少投资人向E药经理人表示,分子胶领域还缺乏足够的积累,全球已上市、颇具销售规模的分子胶药非常少,国内外企业虽在积极布局,但绝大多数还处于临床早期、或中期阶段。

分子胶药物的开发上,至今也还有很多难题待解,例如仍旧缺乏高效、合理的设计策略,内在分子机制有待进一步明晰,难打破度胺类药物的局限性,还需要复杂的生物学验证等等。从偶然发现发展为合理设计,也仍需要能够模拟和预测分子胶结合的计算工具。


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