肺癌是全球发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，脑转移则是非小细胞肺癌（NSCLC）患者病程中难以回避的"难题"。尽管三代EGFR-TKI在一定程度上解决了药物"入脑"的难题，但"长久控制"仍是未被攻克的关卡。

氘代策略为药物结构创新提供了新路径，针对脑转移人群设计的大样本随机对照（RCT）ESAONA研究带来了迄今为止该领域最佳的疗效数据。本文立足最新循证进展，围绕EGFR敏感突变NSCLC脑转移的诊疗格局，系统阐述了氘申艾替尼如何引领脑转移精准分层治疗新时代。

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脑转移：EGFR敏感突变NSCLC治疗路上绕不开的难题

肺癌是全球范围内发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，而脑转移是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的转移部位之一1。约10%的NSCLC患者初诊即存在脑转移，26%~53%会在病程中进展为脑转移2。对于驱动基因阳性的NSCLC患者而言，脑转移风险更为突出，EGFR突变患者基线脑转移发生率为23%～32%，2年脑转移风险达15%～20%，且随着病程延长，脑转移累积发生率持续攀升，5年可达54%3-5。

脑转移患者症状负荷显著升高，生活质量明显受损。头痛、头晕、癫痫发作等神经系统症状可损害认知功能，导致生活质量急剧下降，引发一系列心理与情绪问题6,7。

既往治疗手段以局部放疗、手术为主，但全身治疗药物难以充分穿透血脑屏障，颅内进展始终是治疗失败的主要原因之一2。脑转移发生后，NSCLC患者总生存期（OS）显著降低，经治中位生存期仅7~12个月2。

因此，如何提升颅内病灶控制水平、实现持久的颅内控制，成为EGFR敏感突变NSCLC诊疗过程中亟待解决的核心问题。

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既往EGFR-TKI：实现药物入脑突破，颅内长期控制仍存短板

随着EGFR-TKI的迭代更新，药物的脑渗透能力逐步提升，在一定程度上解决了药物 “入脑”的难题，可有效提升颅内病灶缓解率。

FLAURA研究预设亚组分析显示，奥希替尼组颅内客观缓解率（iORR）可达91%，颅内进展风险较一代EGFR-TKI下降52%8。但“持久控制”仍是未解难题，奥希替尼一线治疗新发脑转移者，1/2/3年颅内进展率仍高达21%/32%/41%9。

此外，现有脑转移相关循证证据也存在一定局限性。三代EGFR-TKI的脑转移数据，例如奥希替尼FLAURA研究、伏美替尼FURLONG研究和阿美替尼AENEAS研究仅将脑转移作为亚组进行分层分析，而非“主人群”，且研究例数有限，针对脑转移人群的疗效证据效能不足。

EVEREST研究10是专门针对脑转移患者开展的研究探索，尽管与吉非替尼相比，佐利替尼展现出PFS优势（全身PFS 9.6 vs. 6.9个月，P=0.0024；颅内PFS 15.2 vs. 8.3个月，P<0.0001），但其≥3级不良反应发生率高达74.1%，对安全性管理提出了更高要求。

当下，临床亟需一种针对脑转移人群、具有直接头对头三代EGFR-TKI循证依据、颅内疗效更优且安全可控的新一代治疗方案，实现颅内病灶的持久控制。

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氘代结构创新：实现“两强一降”，三重机制获益

氘（D）是氢（H）的稳定同位素，碳-氢键（C-H）替换为碳-氘键（C-D）后，由于C-D键键能更高，CYP3A4等代谢酶对其氧化断裂速率减慢约6～7倍11,12。因此，氘代策略可在保持药物分子与靶点结合亲和力的前提下，减缓药物的代谢速度、改变代谢产物谱。

氘申艾替尼以吲哚嘧啶母环为核心骨架，基于生物等排原理，对关键位点进行氘代修饰，构建了目标化学实体，进而优化药物代谢特征，最终实现“两强一降”的三重获益。

第一，透脑性增强，突破脑转移瓶颈：安全剂量窗口拓宽，支持高剂量安全给药，显著提升血脑屏障穿透能力；

第二，稳态血浆暴露量提升，持续强效抑制：代谢减缓有助于维持更稳定、持续的药物暴露，使药物在体内保持较为平稳的血药浓度，从而保障对EGFR靶点的持续抑制；

第三，毒性代谢产物降低，安全可控：毒性代谢产物TY-9591-D1的暴露量显著降低，不良反应谱与奥希替尼相似，未见新的安全性信号，为药物安全性提供支持。 

总体而言，氘申艾替尼通过结构上的创新，实现了透脑性增强、稳态血浆暴露量提升以及毒性代谢产物降低，为后续临床疗效和安全性表现提供了分子层面的依据。

2026年2月，氘申艾替尼新药上市申请（NDA）获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理并纳入优先审评。2026年8月25日，国家药品监督管理局（NMPA）批准甲磺酸氘申艾替尼片（商品名：卡达沙，曾用名：艾多替尼/TY-9591）附条件上市，适用于具有EGFR外显子19缺失（19DEL）或外显子21（L858R）置换突变、并伴有中枢神经系统（CNS）转移的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。

值得一提的是，氘申艾替尼是拥有自主知识产权的新分子实体，WHO授予其国际非专利名称，认定为可独立标识的化学实体；NMPA将其作为Ⅰ类创新药批准；FDA同样认可氘代药物为新化学实体。

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ESAONA：全球首个聚焦脑转移人群、头对头对比三代EGFR-TKI的研究

ESAONA是一项开放标签、多中心、随机对照的关键II期注册研究，是全球范围内首个专为脑转移人群设计、与第三代EGFR-TKI奥希替尼头对头对比的关键临床研究，也是迄今为止NSCLC脑转移靶向治疗领域取得的最佳疗效数据的临床研究。

研究纳入224例患者，1:1随机至氘申艾替尼160 mg每日一次（111例）或奥希替尼80 mg每日一次（113例），按突变亚型（19DEL vs. 21L858R）和颅内病灶数量（＞3个 vs. ≤3个）进行分层。值得一提的是，该研究颅内转移疾病负荷较重，入组患者被要求至少有一处可测量颅内病灶，近六成患者颅内病灶超3个，为多发脑转移，高度贴近真实临床场景。

图1  ESAONA研究设计

2026年ASCO大会，ESAONA关键性II期期中研究数据重磅公布。研究结果显示，在晚期EGFR突变伴脑转移的NSCLC患者中，与奥希替尼相比，氘申艾替尼iORR显示出具有统计学显著性的改善，初步颅内PFS及PFS数据展现出更持久的治疗获益趋势，并且安全可耐受。

1. 颅内缓解率显著改善：氘申艾替尼与奥希替尼iORR分别为95.5% vs. 79.6%（差值15.62%，P=0.0004），差异具有显著统计学意义。

图2  BICR评估的iORR

2. 颅内疾病控制更持久：氘申艾替尼中位iPFS尚未达到，奥希替尼为17.51个月，氘申艾替尼可使颅内进展或死亡风险降低54%（HR=0.46，95%CI：0.28~0.76，P=0.0020）。

图3  BICR评估的iPFS

3. 全身疗效同步获益：氘申艾替尼与奥希替尼ORR为89.2% vs. 77.9%（P=0.0301），mPFS为尚未达到 vs. 17.22个月（HR=0.64，P=0.0473），氘申艾替尼可使全身进展或死亡风险降低36%，两组患者24个月mPFS率分别为50.17%及37.67%。

图4  BICR评估的ORR和PFS

4. 亚组优势总体一致：氘申艾替尼在多个亚组中优势总体一致，无论在患者颅内病灶>3或≤3、有无内脏转移等预设亚组，氘申艾替尼在iORR和iPFS上均呈一致的获益方向。

图5  亚组中BICR评估的iORR

图6  亚组中BICR评估的iPFS

5. 安全可控：氘申艾替尼多数不良事件（TRAE）为1~2级，且大多数发生≥3级TRAE的患者经给药暂停或减量后能够继续治疗。氘申艾替尼常见不良反应包括中性粒细胞减少、 白细胞减少、血肌酸磷酸激酶升高等，均在可监测和处理范围内。

图7  安全性特征

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诊疗升级：从优选治疗迈向精准分层治疗

《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南（2025版）》2指出，对于经评估适合优先接受靶向治疗的无症状脑转移患者，可考虑推迟局部治疗、优先采用靶向治疗。

这一推荐背后，是该领域循证格局的深刻转变。既往决策主要依据PFS、药物可及性与安全性，而脑转移人群针对性随机对照证据的出现，使临床首次得以在坚实的证据地基上，展开真正精细化的分层决策。

这一转变的意义，不止于治疗次序的先后。它标志着脑转移管理正从"经验驱动"迈入"证据驱动"的时代——以分子分型定方向、以负荷症状定缓急、以患者特征定强度、以病程动态定序贯。四项原则环环相扣，构成一个可复制的决策框架，既非千人一方，亦非盲目细分，而是在证据与个体之间建立动态的对应关系。

放眼全局，精准分层的终极要义，不在于将患者划分得多么细致，而在于让每一位患者都能在正确的时机、获得与其生物学特征相匹配的最优方案。当分层的终点回归“人”本身，精准医学才真正从概念走向临床实践。

参考文献：

1.Sung H, et al. CA Cancer J Clin, 2024, 74 (3):229-263.

2.中国医药教育协会肺癌医学教育专业委员会等.中国肺癌杂志.2025;28(1):1-21.

3.Griesinger F, et al. Oncotarget. 2018;9(80):35181-35194.

4.Remon J, et al. Front Oncol. 2018;8:88.

5.Wilcox JA, et al. Ann Oncol. 2025 Oct;36(10):1142-1153. 

6.沈胤晨.中国肿瘤临床与康复 2023;30(1):61-67.

7.David S hultz. Manage Memory Loss Confusion Other Cognitive Changes. 2023. 

8.Reungwetwattana T, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 28:JCO2018783118. 

9.Imber BS, et al. JTO Clin Res Rep. 2023 Nov 19;4(12):100607. 

10.10.2023 ASCO Oral Abstract Session.9001.

11.Han B et al. J Thorac Oncol 2025;20(6):763-774.

12.Di Martino RMC, et al. Nat Rev Drug Discov. 2023;22(7):562-584.

13.Han B, J Thorac Oncol 2025;

14.Biopharm Drug Dispos 2023