百济停TIGIT,信达去双抗,复宏汉霖反加码PD-1,18A们消失的管线透露出什么信号?

原创4 个月前8.9k
在寒冬凛冽的2022年,整个创新药赛道人心惶惶。平静的海平面下方已波涛汹涌,不少企业因行业周期的波动裁管线、调整优先级,它们是心中有杆秤,还是盲目跟随?新药研发本就九死一生,企业们应该练好内功,只要研发出有竞争力的产品,周期就是为你而生。

在寒冬凛冽的2022年,整个创新药赛道人心惶惶。平静的海平面下方已波涛汹涌,不少企业因行业周期的波动裁管线、调整优先级,它们是心中有杆秤,还是盲目跟随?新药研发本就九死一生,企业们应该练好内功,只要研发出有竞争力的产品,周期就是为你而生。

一切都在静悄悄的发生着。

如果说2015年到2021年是我国生物医药产业发展的黄金期,那么随着2021年下半年以来资本寒冬的来临,为了让自身有限的资金、人才和研发管线得到最大限度的利用,裁撤管线、砍项目、调整靶点的优先级成为药企压缩成本的一个重要策略。

在此背景下,E药经理人对比了7家港股18A摘B企业(百济 神州、信达生物、君实生物、复宏汉霖、康方生物、再鼎 医药、诺 诚健华)2022年和2021年年报中披露的产品管线,我们试图从管线的变化中找到一些或个性、或共性和规律,以及透露出的寒冬下企业生存的逻辑。

在PD-1、TIGIT、CD47、KRAS比较常见的靶点中,有企业悄悄增加适应证的研究管线,有企业的研发管线已然无影踪。当然,每家企业各有不同,在赛道极致内卷的PD-1、ADC领域,诸如复宏汉霖、信达生物仍在稳中有进的增加研发管线。

生物医药产业依旧是一个朝阳产业,在经历重大周期波折后,各大创新药企纷纷做出重大的研发调整,这又释放了怎样的信号?2023年即将过半,随着寒冬迎来一丝丝暖意,调整研发管线不是一家企业的独角戏,一批管线倒下,同样或许也会诞生销售十亿美金的重磅炸弹。

内卷升级,

PD-1的池子还有“鱼”吃吗?

作为人类抗癌路上一件锋利的武器,PD-1曾被视为肿瘤免疫治疗领域里的“头牌”。美国药企巨头百时美贵宝凭借成功研发出第一款PD-1药物,每年赚超百亿美元。

一组数据显示,全球PD-1研发公司超百家,相关临床研究开展超5000项。IQVIA数据也显示,截至2023年3月底,国内已有16个PD-(L)1产品获批上市,其中有10款PD-1单抗(8款国产,2款进口)。

对比港股18A摘B企业各自PD-1管线的变化,我们发现百济 神州的百泽安单药治疗中的R/R NK细胞/T 细胞淋巴瘤2期、复宏汉霖的HLX10+汉贝泰PD-1+VEGF肝细胞癌管线不见其踪影;此外,君实生物的JS001特瑞普利单抗NCT02915432胃癌(三线治疗,单药)进入关键注册临床阶段后调整了研发的优先级。

或许它们只是调整了PD-1管线的些许适应证,但这也再次印证了PD-1赛道的内卷态势。

发挥PD-1最大的临床价值,百济 神州的PD-1仍在有条不紊的开拓着疆界。5月23日,NMPA最新批件显示,其PD-1替雷利珠单抗的第11项适应证获批上市,适应证为联合化疗针对既往未经治疗的晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者。替雷利珠单抗是报批适应证最多的国产PD-1单抗。同时,食管鳞癌也是该药获批上市的第5个一线适应证。

但一个严峻的现实是,PD-1抑制剂治疗范围也存在局限,也有很多人发出“PD-1池子里还有鱼吗”的疑问。为发挥PD-1最大的临床价值,越来越多创新药企逐渐从单药转向联合用药、双抗等产品研发,致力于打造PD-1的“上层建筑”,诸如复宏汉霖,除了砍掉上述所讲的PD-1管线外,让外界震惊的是,它还新开了三条PD-1管线,分别是HLX10 PD-1+HLX60、HLX208(11) + HLX10、HLX208(11) + HLX10。

复宏汉霖2022年财报显示,PD-1抗体斯鲁利单抗上市9个月就实现3.4亿元销售额。要知道,PD-1抗体斯鲁利单抗是第13款国产PD-1/PD-L1,也是国内批准上市的第七款PD-1产品,它的获批时间并不具备优势,但依旧带给外界巨大的惊喜。

为什么它能取得今天的成绩?生物类似药是复宏汉霖创业早期的业务重点,后来大力推进创新药业务。所以在适应证的布局上,复宏汉霖也有能力押注泛实体瘤、肺癌等高难度癌种。靠着前期生物类似药铺垫的销售能力,复宏汉霖才能很快就能进行PD-1的市场开拓。此次增加PD-1联合研发管线,或许是复宏汉霖想要发挥PD-1管线价值的最大化。

说到联合用药,康方生物的发展路径和复宏汉霖有些类似,除了消失的CD47管线外,AK112 PD-1/VEGF+PARP抑制剂适应证为铂敏感卵巢癌(乳腺癌易感基因野生型)消失。

众所周知,肺癌治疗临床试验时间久,出成效慢,尤其是内卷极其严重的PD-1领域,创新药企们大多都是“砸钱”与时间赛跑,哪条管线能生根发芽,对药企们来说都仿若“岸上的鱼儿看到了水”。

砍管线or按兵不动

TIGIT、双抗、KARS、CD47……

PD-(L)1后,业内都在猜测下一个免疫检查点的重磅炸弹是谁?因为能和PD-1药物产生协同效果,联用发挥出1+1大于2的效果,TIGIT被认为是最有前景和潜力的靶点之一。

在对比中,我们发现百济 神州在2021年7月启动的TIGIT抑制剂欧司珀利单抗(Ociperlimab) 联合替雷利珠单抗加BAT1706一线治疗晚期肝细胞癌2期临床已消失不见。作为国内TIGIT研发的排头兵,早在2021年12月,诺华就以3亿美元预付款,6亿美元或7亿美元的额外付款,18.95亿美元里程碑款,获得了百济 神州TIGIT抗体的美国、加拿大、欧洲多国及日本的权益。

百济 神州调整TIGIT管线的研发透露哪些信号?其中原因或许和TIGIT研发“老大哥”罗氏的临床受阻有关。在罗氏此前宣布其TIGIT抗体Tiragolumab在联合Tecentriq治疗广泛期小细胞肺癌的SKYSCRAPER-02 III期临床试验中失败的消息发布后,iTeos、Arcus、百济 神州(美股)等以TIGIT为研发重点的Biotech公司股价都下跌。在肺癌领域的折戟也让业界对肝癌领域的前景持观望态度。虽然罗氏近日表示其TIGIT 单抗tiragolumab在晚期肝癌的治疗中表现积极,但已被重注的TIGIT靶点究竟能否成功,已经蒙上了一层未知。

信达生物此次管线的调整也耐人寻味。根据过去两年财报披露的研发管线对比,其3款处于临床研究的双抗产品消失不见,它们分别是IBI-321、IBI-319、IBI-315。

其中,IBI-321和IBI-319都是信达生物和礼来共同开发的产品,IBI-321的PD-1/TIGIT双抗临床前的各项研究结果均显示,IBI-321保留了PD-1抑制剂的药效活性,并同时抑制TIGIT的信号,协同增强药效。

IBI-319是全球首款PD-1/4-1BB(CD137)双抗。此前,信达生物对外披露,目前全球尚无同靶点双特异性抗体进入临床。初步研究结果显示IBI-319与两种单克隆抗体药物联合用药相比,在提高免疫效应之余,还能提高给药便捷性。因此,开发抗PD-1/CD137双特异性抗体将为患者提供更新型、全面、有效且经济的治疗方案。

而IBI-315则是全球首个抗HER2/PD-1双特异性抗体,由信达生物制药与韩美制药共同研发,并由信达生物制药负责在中国进行临床开发。也曾被寄予厚望,但随着管线的消失,IBI-315的故事或将落幕。

或许是为了达成研发生态上的平衡,在调整了产品研发的优先级后,信达生物还新增了3款ADC产品,分别是IBI126、IBI343以及IBI354。作为新型的肿瘤治疗方法,ADC 主要通过选择性地将强效化疗细胞毒素直接投递到肿瘤细胞来发挥功能。

值得注意的是,CDE也多次发布指导意见规范ADC临床,去年7月,CDE 发布“关于公开征求《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》意见的通知”,;同年9月,CDE 发布《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则(征求意见稿)》。

同样消失比较多的还有CD47。

作为继PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的新一代免疫疗法的明星靶点,但靶向CD47药物的研发并非一帆风顺。目前,全球尚无针对CD47靶点的药物上市,但是处于临床研究阶段的药物超120款,包括单抗、双抗、SIRPα融合蛋白等,其中大分子药物占绝对主流。据悉,国内进入临床阶段的CD47产品有20多款,其中信达、康方、天境等处于第一梯队。而此次康方生物AK117中的CD47靶点两项早期临床与再鼎 医药的ZL-1201 CD47都消失不见。

再来看KARS,再鼎 医药下调了Adagrasib KRAS G12C的优先级,诺诚 健华在实体瘤领域的ICP-915 KRAS早期临床也消失不见。

由于技术原因,KRAS一直以“不可成药”靶点存在,2021年5月,随着全球首款靶向KRAS G12C抑制剂的问世,才打破了KRAS一直挥之不去的“不可成药的魔咒”,KRAS逐渐蜕变成为小分子领域炙手可热的靶点之一。

现在KRAS赛道竞争态势如何?近两年来,药企们对KRAS的研发热情高涨,据不完全统计,仅G12C突变体抑制剂就有13款本土产品进入临床。其中,百济 神州与再鼎 医药还分别引进了安进的Lumakras2与Mirati Therapeutics 的Kraza在大中华区的权益,这两款药物在国内正面刚。今年3月举办的的AACR大会上,信达生物、加科思药业、璎黎药业、泽璟制药等5家本土药企的KRAS抑制剂药物的研发成果和临床进展以摘要或壁报等形式进行了公布。

文中所提到的PD-1、TIGIT、KARS、CD47、ADC,无一不代表着产业的研发内卷。只是,有人在卷差异化的适应证,有人在卷研发的不确定性。当“开源节流、降本增效”对18A企业愈发重要,灵活调整管线也是“一半海水一半火焰。”砍掉的是前期的巨额投入,留下的却是活下来的机会。

如果将一家公司比作一棵大树,管线就如同树枝。想要长成参天大树,仅仅依靠树枝的数量不够,更要“裁掉多余的枝叶,留下有用的,才能长成参天大树”。对于寒冬中的创新药企亦是如此,通过商业化能力“开源”,这7家摘B的18A公司已经找到出路,“节流”也是他们正在做的重要战略。不管是悄悄消失的管线还是突然出现的管线,都透露着头部创新药企业们调整战略的方向,有的放矢的常态。“长风破浪会有时,直挂云帆济沧海”,且看谁先“柳暗花明遇新村”。

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