MAH制度从试行，到正式落地中国之后，还远未抵达终点。法律法规的完善、配套措施的跟进、相关职责承担、药品全生命周期的质量安全……这些都还需进一步厘清。

• MAH制度试行前后具体发生了哪些变化？

• 监管上正面临什么样的挑战？

• MAH制度下，企业需要具备什么样的能力？

2015年，国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）提出开展药品上市许可持有人（MAH）制度试点， 2019 年， 新修订的《中华人民共和国药品管理法》实施，MAH制度在我国正式落地，上市许可与生产许可分离。

自试点至今，围绕符合中国特色国情要求的MAH制度已走了7个年头，而中国也是全球MAH发展最快的国家。

“鼓励药物研发创新”“保障药品供应”“遏制低水平重复建设”……谈及此制度，离不开这些关键词，这既是MAH制度在中国落地的作用，也是初心。自试点以来，药品研发机构、科研人员以及药品生产企业的研发热情与积极性进一步高涨，CXO行业作为受托方，也适逢诸多机遇。

不过，从正式落地施行至今，也才不过三个年头，MAH制度还始终在路上，远未抵达终点，法律法规的完善、配套措施的跟进、相关职责承担、药品全生命周期的质量安全……这些尚且都还需进一步厘清。

不久前，由中国食品药品国际交流中心、国际药物信息协会(DIA)合作举办的中国国际药物信息大会暨2022 DIA中国年会在线上召开。其中，由瓴路药业高级副总裁李洁主持，中国药科大学药品监管科学研究院执行院长邵蓉、百济神州药政事务负责人李冬梅、泰格医药政策法规事务副总裁常建青、杨森(中国)研发中心注册事务部血液肿瘤和神经科学治疗领域及法规负责人王惠娜，中国药科大学药品监管科学研究院谢金平“云”坐一起，共同围绕MAH制度在中国落地过程中面临的机遇与挑战，展开了讨论。

01 MAH制度试行前后

先从试点前、试点到正式实施这几个时间段的差异中，把脉一下MAH制度。

从主体范围来看，试点之前，中国的药品持有人仅是药品生产企业，上市许可和生产许可捆绑在一起。到了2015年，44号文明确提出，要开展药品上市许可持有人制度试点，允许药品研发机构和科研人员申请注册新药，在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。而2019年《药品管理法》实施以来，“药品的生产企业”变成了“企业”，将药品生产的行业性质进一步取消。

从委托时机来看，试点前，与会嘉宾将其总结为“前端不可以，后端可以”。即在注册产品时，申请人须具备生产条件，不可以通过委托来完成注册。委托生产是在产品上市后才能发生，如产品上市后生产企业可选择委托生产来完成供不应求的需求。而有了MAH制度以后在注册的前端就可以选择自行生产还是委托生产。

“在生产委托上的改变，优化了生产资源配置，这也正是MAH制度的核心与精髓。另外，持有人将可以以‘轻资产’形式持有产品，等到完成资金积累，再去办实体，发展壮大。”与会嘉宾谈道。

从药品批准文号来看，MAH制度之前文号不可转让，而如今从新药临床申请到上市的任何一个环节，都可能发生多种变更，如主体的变更（相当于转让），生产场地、生产工艺的变更……

此外，从承担责任方面来看，MAH制度之前，各环节由各主体承担责任，此种情况多个主体可能会推诿责任；在持有人制度下，是以产品为主线条，由持有人对其持有的品种负责。MAH制度将药品相关责任落实到个人，要求上市许可持有人对药品的各环节全面负责，在此基础上，放开生产和销售环节，允许“委托生产”和“委托经营”，从而打破此前“研产销”一体化的药品行业格局。药品相关流程被打散之后，各个环节上的企业可以进行自由组合，各尽其职，提升药物创新效率。

02 监管正面临的挑战

MAH制度紧紧围绕了具有中国特色的国情要求，但正是从当前的国情基础出发，可以看出MAH制度在实行过程中监管正面临着几大挑战。

一是资源优化和合理配置原是要建立在合同契约的基础上，但目前持有人，以及与持有人合作的生产、经营、流通、配送等各方主体的契约精神和契约能力还有待提升；

二是创新主体的能力不足，缺乏基础研究；

三是容缺、或对药品风险的包容度有待于更加科学和客观。

在与会嘉宾看来，“产品上市动作基于安全性和有效性的考虑，权衡了风险和获益之后，若风险大于获益，新药便上市，但在此之后不代表风险不复存在，相反风险仍然存在。有一些在临床阶段未被发现的风险，或许在真实世界使用中才被逐步发现。如果缺乏包容，那不管是持有人还是我们的监管者，都面临着巨大压力。”

最后一个是问责，从国家到地方层面的监管者，问责方面尚且还需要持有更为开放、探索和创新的态度。

那在这场MAH制度的变革中，立足国情，能突出看到哪些监管方面的挑战？

一是境内外生产问题。目前在MAH制度下，不能跨境内外进行生产。如一些生物制药企业逐步探索海外市场，有计划建立境内外多个生产场地，或者通过海外并购等方式扩充生产线。不过，针对目前对于境内MAH申请委托境外企业生产的情况，按法规要求，境内MAH需申请《药品生产许可证》，但实际情况中省局往往囿于实际困难而不予受理。

站在监管者角度，对于境内持有人的境外生产，可能担忧的是生产场地设施太远，不便于监管。对于境外持有人的境内生产，或许担忧的是从国外引进国内以后，如果不在一个质量体系下，质量可能有所“牺牲”。与会嘉宾表示，“针对这些问题，监管者是否可以做一些限制？比如要求同一生产线，或约束在同一质量标准体系下？这实际是可以解决的问题。”

二是在委托生产(分段生产)问题上，以抗体偶联药物为例，其制剂中的细胞毒药物和裸抗分属于高活性小分子和大分子，两者生产很难在同一家生产企业中实现，国际上抗体偶联药物常规采用CMO模式进行分段生产，但目前在国内尚未被接受。

跨境持有人转让通道尚未畅通，当境外生产转为境内生产时，目前只能按照仿制药进行申报。而对于那些license-in企业，被授权方通常获得品种在中国研发、生产、销售等权益，双方希望根据授权情况、被授权方产品情况，决定品种的持有人，但是对于在境外生产的品种，被授权方无法成为持有人。

“分段生产‘断掉’的那一块质量与稳定性如何？分段生产过程会不会带来储运方面的风险……总而言之，很多人会担忧委托生产中的契约能力。毫无疑问，不能通过委托生产，来甩责任、扔包袱，不承担后果。但契约能力如何提升？对此监管者一直很担心。”与会嘉宾说道。

03 企业需具备三方面能力

MAH制度旨在发挥鼓励创新、促进产业结构调整和资源优化配置、强化主体责任的功能。MAH作为药品注册证书的所有人，需要对药品整个生命周期全面承担责任，必须具备保障药品的安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控体系和责任赔偿三大方面的能力。

有与会嘉宾谈道，质量管理能力指的是持有人负责药品全生命周期管理，包括持有人对药品研发阶段临床试验管理和样品试制管理能力，药品生产或委托生产的管理能力，药品销售或委托销售的管理能力，药品不良反应监测能力等。

比如生产负责人要确保应按照批准的工艺流程去进行相应的组织生产，生产负责人与质量负责人会有一个责任区分，而质量负责人和质量授权人，也有相应责任明确，质量负责人负责药品全过程的质量管理，质量授权人独立履行药品放行的职责。

风险管控的能力方面，要求持有人具备风险识别、风险预警、风险消除、偏差处理等能力。如上市后的风险管理计划，开展药品上市后不良反应监测，建立药物警戒体系，药物追溯召回等等。

责任赔偿能力指的是持有人需自身具备的一定的经济能力，或通过购买保险和其他担保方式以保证持有人在药品生命周期各阶段中对他人造成损害时，具备相应的赔偿能力，会关注持有人包括资产条件、赔付商业保险能力等等。

另有与会嘉宾分析道，持有人的这三大能力，一直以来是监管部门以及各界普遍关注的问题。对于持有人（B证）来说，责任承担能力尤其重要。在试点期间，会要求其中的研发机构购买相应的保险以担保。但是目前，就整体而言，保险如何进一步去优化设计，如何去考虑不同品种，实际上还需进一步考量。对于非B证持有人，即生产企业作为持有人的情况下，如何去落实全生命周期的管理责任，这问题更加核心。

此外，该嘉宾认为，在委托生产过程中，如何去管理受托企业，如何跟受托企业签订相应协议，然后做好质量管理体系整体的衔接，来落实关键责任的划分？这是持有人质量管理和风险防控等能力的一个核心体现。