在创新药领域，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）曾被视为“不可成药”靶点的终结者，吸引了辉瑞、诺华、百时美施贵宝等MNC重金布局，国内亦有超20家企业入局。然而，一个尴尬的悖论正频繁出现在各大药企的实验室中：一个PROTAC分子在肝微粒体中稳定如山，在肝细胞中亦未见明显代谢，但一打入动物体内，血浆浓度却断崖式下跌。

这种“体外稳定、体内秒清”的现象，不再是单纯的科研谜题，而是直接关系到管线估值、临床推进速度和百亿美金赛道的叙事逻辑。

一、数据打架背后，是代谢模型的“降维打击”

传统小分子药物研发中，肝微粒体稳定性几乎等同于肝脏清除率的预判。但PROTAC作为“双功能分子”（靶蛋白配体+E3连接酶配体+Linker），分子量往往突破“类药五规则”，其处置路径远比单抗或小分子复杂。

PROTAC的设计与作用机制概述，利用细胞蛋白酶体系统及PROTAC介导的蛋白质降解

肝微粒体稳定 ≠ 肝细胞稳定 ≠ 体内稳定。

肝微粒体：只反映CYP酶介导的氧化代谢，但PROTAC的主要“软点”可能藏在Linker或E3配体区域，被胞质酶、肽酶甚至血细胞酶切割。

肝细胞：更接近生理状态，但若PROTAC通透性差、外排强或结合率高，细胞内游离浓度不足，表观“稳定”实为“底物未到达酶”。

血浆/全血：稳定不代表安全，若分子快速进入红细胞或与血细胞成分结合，同样造成血浆浓度快速下降。

现实案例：2025年一项针对25个PROTAC的IVIVE（体外-体内外推）研究发现，采用传统方法仅24%的分子预测在三倍误差范围内；即便纳入实测游离分数，也仅提升至40%。这意味着，大量管线在动物实验前就被“误判”，导致后期PK数据崩盘。

二、代谢“留不住”不是终点，而是新一轮竞争的起点

对于投资人和BD决策者而言，关键在于：这个问题是否可解决？谁有解决方案？

目前领先企业已不再单纯依赖“套餐式”ADME筛选，而是构建分层式代谢评价体系：

早期识别代谢软点：通过高分辨质谱定位Linker断裂、配体氧化、水解位点，而非简单地“堵死”某个代谢位点——因为稳定化可能牺牲降解活性或通透性。

建立本系列IVIVE经验关系：而非套用传统小分子预测模型，领先团队已开始结合实测游离分数、血液/血浆分配比和静脉PK数据，为每个化学系列“定制”校正参数。

关注组织暴露而非血浆PK：已有多篇文献证实，某些VHL型PROTAC在血浆中半衰期极短，但在肿瘤组织中可维持72小时以上的靶蛋白降解。这意味着，血浆浓度不再是药效的唯一替代指标。

三、资本视角：谁在“代谢可预测性”上建立护城河？

从全球格局看，PROTAC赛道已进入“临床验证+差异化竞争”阶段：

海外：Arvinas的ARV-471（乳腺癌）已进入III期，其代谢特征虽未完全优化，但凭借组织滞留效应仍推进临床；Kymera、Nurix等则在早期就投入大量资源建立PROTAC专属ADME平台。

国内：百济神州、亚盛医药、海思科等已布局PROTAC管线，但绝大多数仍处于临床前或IND阶段。能否在代谢不 predictability 上率先突破，将决定其管线能否进入临床、能否被MNC看中。

一个值得关注的信号：2025年以来，多家MNC在评估PROTAC资产时，已将“代谢预测平台成熟度”纳入尽调核心指标，而非仅仅看体外降解活性数据。

四、风险与机会并存：代谢研究正在重塑估值逻辑

过去，市场对PROTAC的估值更多聚焦于“降解靶点潜力”和“口服生物利用度”。但如今，代谢可预测性正在成为新的估值锚点：

高风险：若管线仅靠体外数据支撑，动物PK频发异常，临床推进将严重受阻，估值面临下调风险；

高机会：率先建立PROTAC专属代谢研究平台、并能将数据转化为分子设计规则的企业，将在BD交易中掌握定价权。

据摩熵医药数据，目前全球进入临床的PROTAC管线已超30条，但超过40%在I期或IIa期因PK/PD不匹配而调整方案或终止。这表明，代谢问题不是“纸面风险”，而是真实影响资金效率和管线成功率的硬约束。

图源：摩熵医药数据库

五、未来展望：从“稳定优先”到“平衡策略”

PROTAC代谢优化的终极目标，不是制造一个“永不代谢”的分子——那往往意味着高脂溶性、低溶解度、强组织蓄积和高脱靶风险。真正具备商业价值的PROTAC，是在降解活性、通透性、代谢稳定性和组织选择性之间取得可预测的平衡。

对于企业而言，这意味着需要将代谢研究从“后端验证”提升为“前端驱动”能力，与药物化学、药理、毒理形成闭环反馈。对于投资者而言，判断一家PROTAC企业的技术壁垒，不应只看其降解活性数据，更应关注其是否具备解决“体外体内不一致”问题的系统性能力。