PART 01研究背景

术后急性疼痛是临床最常见的需紧急处理的急性伤害性疼痛1。数据显示，骨科术后中重度疼痛发生率达48.7%2；睡眠障碍发生率高达65.7%~95.0%，易形成疼痛-睡眠恶性循环，延缓患者康复3。

当前术后镇痛涵盖患者自控镇痛（PCA）、区域阻滞与口服药物等方式，其中PCA受成本、设备及活动限制，无法覆盖所有患者的连续镇痛需求4；药物治疗是疼痛治疗最基本、最常用的治疗方法，但现有药物仍存局限：非甾体类抗炎药存在胃肠道反应、肝损伤等风险，阿片类药物可致呼吸抑制、依赖，且不良反应随剂量增加而加重；同时，不少疼痛难以通过单一用药得到有效控制1。

复方阿片类镇痛药物为临床提供了更平衡的镇痛方案。氨酚羟考酮为对乙酰氨基酚与羟考酮复方制剂，二者机制互补、协同增效，可减少单药用量及阿片类不良反应，是口服多模式镇痛的经典方案，获指南共识推荐用于术后中重度疼痛5。但临床常用即释剂型需每6h给药1次，夜间常需补救镇痛；且血药浓度波动明显，易增加不良反应，导致夜间疼痛反弹、爆发痛。与此同时，国家药监局、国家卫生健康委员会出台文件强化氨酚羟考酮制剂管理，而传统制剂无防滥用药学设计，在临床使用与药品管理层面需满足更高的标准要求。

针对上述临床需求，苑东生物自主研发的2.2类改良型新药氨酚羟考酮缓释片，通过双层片双相释药技术实现“速释+缓释”协同，配套防滥用药学研究，兼顾快速起效、长效平稳镇痛与用药安全，也降低临床非医源性的处方流弊风险。其关键III期研究由中国医学科学院北京协和医院翁习生教授与四川省医学科学院・四川省人民医院杨孟昌教授牵头，联合全国20家中心开展，旨在系统评价氨酚羟考酮缓释片用于骨科术后中重度疼痛的有效性与安全性1。

PART 02 研究方法

本研究为多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照的非劣效Ⅲ期临床试验，入组240例骨科术后需阿片类药物镇痛的中重度疼痛患者，1:1随机分为试验组与对照组，以膝关节/非膝关节手术分层。

• 双盲治疗期（48小时）：试验组服用氨酚羟考酮缓释片（2片/次，每12小时1次）+氨酚羟考酮模拟片（1片/次，每6小时1次）；对照组服用氨酚羟考酮片（1片/次，每6小时1次）+氨酚羟考酮缓释模拟片（2片/次，每12小时1次）。

• 开放治疗期（最长7天）：双盲期结束后，所有患者统一使用氨酚羟考酮缓释片（2片/次，每12小时1次）。

对于完整参与试验的患者而言，试验分为筛选期（D-7~D-1）、手术期（D0）、入组评估期（D1）、双盲治疗期（D1~D3）、开放治疗期（1~7天）和随访期（出组后7天[±1天]）。研究流程示意图如下：

评价终点：

• 主要疗效终点：首剂给药后48小时时间加权疼痛强度评分差值和（SPID48），非劣效界值设定为-48，用于判定整体镇痛效果；

• 次要疗效终点：各时间点镇痛综合指标（SPID、TOTPAR、SPRID）、30%/50% 疼痛应答率、疼痛缓解与补救镇痛时效指标、患者用药频率满意度等；

• 安全性终点：不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、特别关注不良事件（AESI，重点监测呼吸抑制）、生命体征、实验室检查、12导联心电图、阿片戒断反应量表（OWS）评分等。
  

PART 03 研究结果

一、基线与依从性情况

本次试验最终239例患者接受试验用药并纳入全分析集（FAS）与安全分析集（SS）。两组患者在年龄、性别、手术类型、ASA分级、疼痛评分等基线资料上均衡可比。双盲治疗期整体用药依从性良好，试验组91.67%、对照组89.92%患者用药依从性处于80%~120%合理区间。

二、疗效结果

（一）. 主要疗效终点——非劣成立，多种分析方法显示“优势趋势”

研究采用多种统计学分析开展主分析与多维度敏感性分析，同时开展补充验证，所有分析结果趋势完全一致，基于多重填补协方差分析，试验组SPID48最小二乘均数为141.89（95%CI：135.35，148.42），对照组为136.81（95%CI：130.22，143.39）；两组组间差值为5.08（95%CI：-4.20，14.36）。各组分析所得组间差值95%CI下限均大于预设非劣效界值-48，可判定氨酚羟考酮缓释片镇痛疗效非劣于阳性对照普通氨酚羟考酮片，主要研究终点达标。

（二）. 次要疗效终点——起效更快、持久、延长补救间隔、满意度更高共同支撑“优势趋势”

1. 起效迅速，30分钟快速缓解术后剧痛

两组药物均具备快速起效特点。首次给药后0.5小时，试验组NRS评分较基线降低22.9%（由4.8分降至3.7分），中重度疼痛快速转为轻度疼痛。

在疼痛应答率方面，试验组也展现出显著优势。给药后2h、6h，试验组30%应答率显著高于对照组，两组应答率差值95%CI下限＞0（表明此点具有统计学差异）；给药后6h，试验组患者50%疼痛应答率较对照组显著高20.5%（62.5% vs. 42.0%），组间差异具有统计学意义。

2. 持续镇痛，6h内氨酚羟考酮缓释片的镇痛效果更优

给药后2h、4h、6h三个关键时间节点，试验组与对照组SPID和SPRID的LSMEAN差值的95%CI下限均＞0，说明首次给药后6小时内氨酚羟考酮缓释片的镇痛效果显著优于氨酚羟考酮片。从数值上看，氨酚羟考酮缓释片在0.5-48h的镇痛效果均持续优于氨酚羟考酮片。

3. 时效更久，氨酚羟考酮缓释片所需补救镇痛间隔更长

基于FAS，试验组较对照组的首次给药至给药后首次进行补救镇痛的平均时间（SD）长约2.2h，分别是7.77（10.348）h vs. 5.62（6.823）h。从补救时间可以看出，在首次给药后氨酚羟考酮缓释片能维持更长久的镇痛效果，延长补救镇痛的时间。

4. 一日两次，更低给药频次带来更佳便捷用药体验

76.9%（10/13）患者认为“一日两次”的给药频率较“一日四次”更便捷，说明氨酚羟考酮缓释片能够减少给药频次，且在一定程度提高患者依从性和满意度。

5. 其他次要指标：无显著差异

双盲治疗期两组补救镇痛次数、补救药物剂量无明显差异；治疗全程无患者因镇痛效果不佳退出试验。同时患者对疼痛变化的整体印象（PGIC）评分表现良好。

三、安全性结果——未见呼吸抑制，不良反应发生率更低，风险控制口径明确

两组各类AE的发生情况基本均衡，发生的TEAE多为轻度（1级和2级），大部分转归为痊愈。

试验组AE、治疗期不良事件（TEAE）、≥3级AE发生率均低于对照组（AE：50.00% vs 61.34%、TEAE：50.00% vs 60.50%，≥3级AE：1.67% vs 4.20%）；试验组2例SAE均与试验药物无关，未发生呼吸抑制、药物成瘾等AESI，无患者因AE退出。对照组1例SAE（丙氨酸氨基转移酶升高），1例呼吸抑制AESI，均与对照药物相关，3例因恶心、呕吐、头晕退出。

PART 04 主要结论

综上，氨酚羟考酮缓释片用于骨科术后急性中重度疼痛，整体镇痛疗效与普通氨酚羟考酮片相当。氨酚羟考酮缓释片作为氨酚羟考酮片的缓释改良制剂，具有速释层和缓释层，通过双相释药兼顾快速起效与长效镇痛，给药后6小时内镇痛效果更优；每12小时给药一次可减少给药频次、避免夜间服药，提升患者依从性与满意度。不良反应均为阿片类药物常见反应，无严重高发风险，整体安全性可控。

PART 05 研究者点评

杨孟昌教授：此项多中心试验入组人群贴近真实临床场景，得出的结论可靠且具备临床指导意义。从试验数据来看，氨酚羟考酮缓释片的双相释药技术优势得到了完整的临床验证：速释层快速释药，30分钟即可起效，及时覆盖术后急性期疼痛；缓释层依托凝胶骨架平稳释放，12小时维持稳定血药浓度。对应到临床指标上，给药后6小时内试验组镇痛强度更高、疼痛应答率更优，首次补救镇痛时间延长2.2小时，有效减少了疼痛波动与爆发痛风险。安全性方面的表现同样亮眼：试验组整体不良事件、核心的恶心呕吐与头晕等不良反应发生率均低于对照组，全程未出现呼吸抑制、过敏反应等AESI，且所有反应均为轻中度，短程使用的安全耐受性十分出色。

从临床落地的角度看，在术后中重度疼痛场景下，氨酚羟考酮缓释片凭借口服便利、双相释放、短程可控、剂量封顶和防滥用设计，有助于实现“早期不慢、后段不断、夜间少补”的平稳镇痛，提升患者用药依从性。同时，此制剂有望解决普通片的临床痛点及监管额外负担，为临床提供差异化镇痛选择，且不额外增加医保基金支出。因此，这款缓释制剂进一步补齐了现有口服镇痛方案的短板，为临床医生提供了更平稳、更便捷、管理可控性更强的镇痛新选择，并能切实提升患者的术后治疗体验。

补充介绍：

防滥用专项研究简要解读：让监管从“事后查流弊”前移到“源头设计降风险”

本项防滥用药学专项研究7，独立于本次临床Ⅲ期试验，全程严格遵循《阿片类口服固体仿制药防滥用药学研究技术指导（试行）》相关规范设计与实施，针对氨酚羟考酮缓释片开展系统性防滥用药学特性评价。

该制剂采用物理屏障类主流防滥用药学技术，依托处方优化、制剂物理结构改良与生产工艺调整，构建物理屏障。研究参照行业通用评价体系，模拟研磨粉碎、溶剂萃取等阿片类制剂常见滥用手段，开展体外物理抗性试验、活性成分可提取性试验等多项评价。试验结果显示，该制剂抗机械破坏能力较强，经常规研磨、常见溶剂处理后，药物活性成分提取率处于较低水平，可有效降低被非法碾碎、萃取后用于非医疗途径的风险。

参考文献：

1. 氨酚羟考酮缓释片Ⅲ期临床研究报告

2. Liu Y, et al. Postoperative pain-related outcomes and perioperative pain management in China: a population-based study[J]. The Lancet Regional Health-Western Pacific, 2023, 39: 100822.

3. 李辉波, 等.术后急性疼痛与睡眠障碍相互影响的研究进展.临床麻醉学杂志,2024,40(5):553-556.

4. 赵琳， 等. 术后患者自控镇痛：北京协和医院 30 年临床管理经验 [J]. 协和医学杂志，2024, 15 (2): 239-245.

5. 中华医学会疼痛学分会. 复方阿片类镇痛药临床应用中国专家共识[J]. 中华医学杂志,2018,98(38)：3060-3063.

6. 国内已上市氨酚羟考酮片药物说明书

7. 氨酚羟考酮缓释片防滥用研究报告