《2021年度药品审评报告》提到的药品注册申请存在的主要问题之一就是研发立题。

根据CDE的描述，研发立题主要存在于早期开发品种(IND阶段)和某些仿制药及补充申请的开发立项阶段。

具体包括：

• 药物研发的临床定位不清，适应证选择不合理；

• 剂型或给药途径选择不合理；

• 已有研究数据提示药效作用不明显，作用靶点和机制不清晰，成药性风险高；

• 联合用药违背临床诊疗和用药原则，或缺乏有效性和安全性研究数据支持；

• 已有的研究数据不支持已上市品种的改良开发:仿制药研发的参比制剂因安全有效性问题已撤市；

• 补充申请变更事项缺乏科学性和合理性。

由此可见，CDE认为国内新药的立题定位并不清晰，说到底就是没有从临床需求开始设计立题。

《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》从近三年数据分析来看，化学药和生物制品的新药临床试验占比较高，年均分别为 54.6%和 40.4%，剩下的5%是中成药。药物作用靶点在近三年中均相对集中，其中 PD-1 和 PD-L1 尤为突出，适应证也主要集中在抗肿瘤领域。从试验分期分析，PD-1 和 PD-L1 靶点Ⅲ期临床试验的比例亦高于其他靶点。

靶点集中的另外一面就是同质化。2014年经常被提及的同质化项目就是蛋白激酶抑制剂，当时国内立项数超百个。然而截止到2022年8月，国内上市此类产品也就14个，其中，贝达、豪森、恒瑞有两个及以上蛋白激酶抑制剂上市。这也意味着，同质化并不会带来太多的同类药物上市。

01 Me-too新药的立项逻辑

国内新药同质化一直被业界诟病。产业界曾经笑称，中小企业新药立项有一个思路是规避媒体报道较多的靶点，因为媒体报道的靶点通常都是热门靶点，同质化程度高。

Me-too的研发套路已经被业界剖析得非常明白：选择被MNC在研Ⅱ期乃至Ⅲ期的项目做Fast-follow，争取在MNC的产品进入国内前申报上市，这样就有望避过标准疗法更新前申报上市。然而2016年化学药新注册分类改革后，进口新药的境外临床数据被认可，临床必需的境外新药更是获得优先审评审批的资质，过往MNC申报国内上市审批时长较长的现象有所改善，国内外新药上市时间差大大缩减。

为了跑赢MNC的新药项目，要么研发速度快，要么立项时间早。

研发速度快只有已经在国内新药成功上市的企业可以优化流程。大部分中小企业采取外包的方式开发新药，但外包企业不一定会将中小企业的项目放在最高优先级。中小企业无论在CMC临床前阶段、药理药效，还是临床过程中的入组都没有竞争优势，希望能够从项目管理时间中争分夺秒是非常难的。

立项时间早就意味着国内新药企业跟进项目的时间要前置，MNC进入临床Ⅰ期就要跟进。然而MNC有一定的项目试错机制，进入临床Ⅰ期后也有一定比例不会进入Ⅱ期，过早跟进MNC的靶点面临的是较高的失败率。对于国内大部分中小企业来说，他们没有资金、实力建立MNC的项目池，也没有承担一个项目失败的风险能力。

2022年8月，国家药监局药审中心公开征求《以患者为中心的临床试验实施技术指导原则》《以患者为中心的临床试验设计技术指导原则》《以患者为中心的临床试验获益-风险评估技术指导原则》的意见，新药临床对照组的要求最佳治疗方案，避免次优治疗作为对照。这些征求意见稿一旦转正，意味着新药要上市，必须要前瞻性的预测自身产品上市申报时的标准疗法会是怎样，能不能优于标准疗法，如果不能，会不会有被拒风险。

02 靶点同质化后的商业化之困

同质化高不仅仅意味着临床研究中可能会入组难，抢夺不了患者，最终导致新药项目不能如期上市。同质化高还意味着医保谈判会被压价。不过，国内Me-too药品，从政策层面来看，本身就带有推动MNC同靶点降价的期望。既然注定要降价，那么新药在立项的时候就应该做好降价的准备。

同靶点药物，除非在药物经济学和临床试验中证明产品是Me-better，否则想获得更高的价格难度非常大。即使药物经济学证明了更优，价格上也只能是一定范畴的增加，价差预计不会很大。不过也有人认为，为了证明Me-better所花费的临床研究成本相对较高，也许不足以让国内企业启动相关研究。

Me-too与MNC药品若适应证相同，差异化定位很关键。国内相近时间内上市的同靶点药物，在临床应用中能够与MNC相抗衡的目前可能只有PD-1的案例。如下表所示，信迪利单抗和卡瑞利珠单抗2021年的市场规模都高于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗。

不走定位差异化，联合用药“抱大腿”也是一种营销模式。正大天晴安罗替尼开发了不少的联合用药方案，包括和奥希替尼联用、埃克替尼联用、化疗联用等等。恒瑞的联合用药方案往往喜欢和自己公司的产品做。

03 资本退出难

国内me-too新药在国内成功上市销售的玩家分三类，一是恒瑞、豪森、正大天晴这类仿制药积累下的营销能力上创新药的成熟玩家，二是Biotech，三是深度参与一类新药研发的CRO药明。

恒瑞、豪森、正大天晴这类企业通常是以过往积累的现金流支持注册临床研究。传统国内已上市的中小企业如果想要学恒瑞、豪森和正大天晴玩新药或者生物制品，但由于现金流的积累不够，通常流行将需要资本化的项目打包进一家子公司，例如此前闯科创板失利的天士力，又如绿叶分拆博安生物赴香港IPO。

实际上，当公司启动的项目较多，肿瘤药动辄过亿的临床三期费用，也不是所有项目都能有配套的资金支持的。业界传闻恒瑞也开始分拆项目打包给别的公司资本化和商业化。

Biotech可分为项目型和平台型公司，国内更青睐平台型公司。但是美国股市回报情况显示，项目型和平台型公司的投资回报基本相当。Biotech通常是根据最核心的项目的注册临床阶段和公司融资的阶段相结合建里程碑，通常产品上市和公司IPO的时间会刚好重合。

药明系有可能将一类产品打包到一家公司进行资本化，也有可能是与合作方签订合同，获取上市后的销售提成，整个项目流程中费用最高的注册所需的临床费用由合作方承担。

无论是分拆公司，还是打包上市公司不要的项目组成项目型公司，还是Biotech，目前上市的路径主要是科创板和赴香港IPO。但是国内已上市A股企业拆子公司去科创板IPO还没有成功上市案例。赴香港IPO则要面临大概率会破发，甚至IPO前的价格出现“倒挂”，而且上市后业绩不好的公司有可能“仙股”化。对于投资人来说，这意味着投资收入“缩水”了。

新药项目正处于价值体系的重塑阶段，在这价值回归理性化的阶段，资本退出的盈利路径并不清晰，从而导致了资本近期愿意参与新药研发的意向不高。资本投资意向低谷期，并购和科创板IPO成为了资本放认为相对较好的退出的路径。并购项目3亿以上估值的是目前并购交易的热点，如果创新药项目的估值回归到一个理性阶段，国内还有余钱买买买的企业说不定能以一个漂亮的价格买入靶点竞争不大且研发靠前的项目。

在价值重塑的阶段，对于还在立项阶段的新药，会面临没有“资金荒”的困境。不做Me-too要做什么靶点，资本也说不出个所以然。话又说回来，随着PD-(L)1、CART、双抗、ADC等项目的市场格局基本定势后，又有什么新药项目能获得资本的青睐？ADC、小核酸药物？还是政策扶持下的中药？