2026年5月1日，美国FDA批准了全球首款PROTAC类药物vepdegestrant（商品名VEPPANU） 。该药适用于经FDA授权检测确认存在ESR1突变、雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2−）的晚期或转移性乳腺癌成人患者，且疾病已在至少一线内分泌治疗后进展。

需要明确的是：该药尚未在中国获批。 但这一里程碑事件对全球PROTAC赛道乃至中国创新药产业，都具有深远意义。

它不是人类首次利用泛素—蛋白酶体系统治疗疾病，也不是第一种具有蛋白降解作用的药物；但它首次证明，经过理性设计的异双功能PROTAC可以完成从机制验证、口服暴露、临床获益到监管批准的完整转化链条。

一、全球首款PROTAC获批，对中国药企意味着什么？

VEPPANU的获批，验证了PROTAC这条技术路线的临床可行性。对中国创新药企而言，这不是“落后”的信号，而是赛道确认的信号。

事实上，中国药企在PROTAC领域的布局并不晚，甚至在某些细分方向上已走在全球前列：

海创药业于2016年布局PROTAC技术，是中国第一批开展相关探索的企业。其核心管线HP518是国内首个进入临床阶段的口服AR PROTAC，聚焦标准治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），目前II期临床试验已顺利完成入组。

甘李药业自主研发的AR PROTAC新药GLR2037片，已于2026年4月完成I期临床试验首例受试者给药。

中国生物制药 重点布局了蛋白降解剂技术平台，靶向AR、ER、STAT6等。其核心企业正大天晴自主开发的1类创新药TQB3126片（口服ER PROTAC）已于2026年7月获批临床，拟用于晚期乳腺癌。2025年，中国生物制药共有3款PROTAC新药首次获得临床批准。

苑东生物通过控股上海超阳药业，整合靶向蛋白降解（TPD）技术平台，构建了PROTAC、DAC等10余条创新管线。其HP-002（可透脑口服BTK PROTAC降解剂）已获得国家药监局临床试验申请受理。

百济神州小分子研发重心几乎全部倾斜到PROTAC方向，已布局超过20条CDAC管线。

海思科自主研发的口服BCL6 PROTAC小分子制剂HSK47977片，已于2025年8月获批临床，并于当月完成首例受试者入组。

一品红在PROTAC和分子胶领域布局了多个项目，应用于免疫性、肿瘤等疾病领域。

东阳光药已推出全球领先的PROTAC机制AI智能研发平台，加速PROTAC先导化合物的理性设计与临床转化。

药明康德（603259.SH） 作为CXO龙头，在新分子合成与检测领域深度布局，2026年Q1新分子在其生物学及测试业务中的收入占比已提升至30%以上。

PROTAC赛道正处于“从0到1”验证完成后的加速扩张期。全球AR PROTAC药物市场预计2032年将达7.28亿美元，2026—2032年复合增长率为24.3%。国内布局PROTAC的上市公司已形成梯队，临床进度靠前的企业有望率先受益于赛道估值重塑。

二、PROTAC：一种“事件驱动”的全新药理模式

传统小分子药物通常依靠占据靶蛋白的功能位点而发挥作用——“持续占据” 是其核心逻辑。PROTAC则完全不同：它由目标蛋白配体、E3泛素连接酶配体和连接臂（linker）三部分组成，通过同时结合目标蛋白与E3连接酶，促进目标蛋白泛素化，随后由蛋白酶体降解。

这是一种 “事件驱动” 的药理模式：药效取决于是否完成有效的降解事件，而不只取决于对某个结合位点的持续占有。理论上，PROTAC具备靶向“不可成药”蛋白、克服耐药问题、高选择性与低剂量等差异化优势。当前约80%的临床PROTAC针对癌症。

但 “事件驱动”不等于“不需要充分暴露” 。真实药效仍受细胞内游离浓度、三元复合物稳定性、泛素化效率、目标蛋白再合成速度等多种因素共同影响。一款药物获批，并不意味着PROTAC的成药难题已被普遍解决。相反，它更清楚地说明：从“细胞中能够降解目标蛋白”到“患者能够长期、稳定、可控地用药” ，中间还隔着溶解、吸收、分布、代谢、清除、组织暴露、三元复合物形成以及安全性等一整套相互牵制的问题。

三、口服PROTAC的成药之路：五大核心挑战

1. “五规则”并未失效，但不再是终点

完整PROTAC的分子量常处于700—1000 Da甚至更高，通常处于 “超越五规则”（bRo5） 的化学空间。

但“超出五规则”只意味着开发风险增加，不等于必然不能口服。已有口服PROTAC研究表明，可口服性更像一个多参数窗口，而不是单一阈值。降低暴露的氢键供体、控制可旋转键数量、避免过度外排、减少非特异性结合并维持足够溶解度，往往比机械追求某一个“漂亮数字”更重要。

2. 口服暴露是一条连续链路

口服生物利用度可理解为三个环节的乘积：药物被肠道吸收的比例、逃过肠壁代谢的比例、逃过肝脏首过清除的比例。任一环节接近零，最终进入体循环的母体药物都会非常有限。

PROTAC口服成药性不应只被简化为“溶解度够不够”或“渗透率高不高”。更完整的问题是：药物能否从制剂中释放并溶解？能否穿过肠上皮？是否受到P-gp等转运体外排？能否避开过快的肠壁和肝脏代谢？能否在血浆和组织中维持足够的非结合暴露？最后能否进入目标细胞并完成降解？

这条链路也解释了为什么体外降解活性很强的化合物，可能在动物体内几乎没有药效；也解释了为什么一个体外活性并非最强、但暴露和组织分布更均衡的化合物，反而更有机会成为临床候选物。

3. 溶解度：第一道关卡

PROTAC往往同时具有较大的疏水表面和多个极性基团，容易面临水相溶解度低、晶体堆积稳定以及溶出缓慢等问题。

开发中应区分热力学溶解度、动力学溶解度与制剂条件下的溶出行为。 普通缓冲液中的低溶解度，也不一定等同于胃肠道中的低溶解度。含胆盐、磷脂和脂肪酸成分的生物相关介质，可能通过胶束增溶提高某些高脂溶性分子的表观溶解度。

VEPPANU的获批说明书要求随餐服用——食物可改变胆汁分泌、胃排空、胃肠pH和脂质环境，从而显著改变暴露。这正是食物效应可以成为临床给药条件的一例，而非对所有PROTAC都适用的通则。

4. 渗透与外排：多重机制叠加

PROTAC至少要跨越两类关键膜屏障：首先穿过肠上皮进入体循环，随后进入目标组织和目标细胞。较高分子量、较大的暴露极性、过多氢键供体以及过高柔性，都会增加被动跨膜的难度。

连接臂是调节渗透性的核心杠杆之一。 但连接臂优化不是简单的“越短越好”或“越刚越好”——长PEG链可能改善水相性质，却也可能增加极性表面积和构象自由度；短烷基链或刚性连接方式可能降低外排，但也可能损害溶解度或三元复合物几何构型。

对PROTAC而言，外排转运尤其值得前置评估。最新数据提示，在某些化合物集合中，外排比对口服吸收的区分能力可能强于部分“变色龙性”描述符。只看被动渗透，容易漏掉真正限制体内吸收的转运因素。

5. “变色龙式”构象：重要解释框架，但不是万能通行证

PROTAC不是一张静止的二维结构图，而是会在不同环境中采样多种构象。在极性环境中，分子可能暴露更多极性基团以维持溶解；进入低极性环境时，部分分子可通过分子内氢键、芳香堆积和折叠构象遮蔽极性，从而改善被动跨膜。

这种 “分子变色龙性” 可能帮助解释为什么某些明显超出五规则的分子仍具有口服暴露。但并非所有PROTAC都具有足够的变色龙行为，也不是形成分子内氢键越多越好——过度折叠可能遮挡两个配体的结合构象，降低三元复合物形成效率。

四、对中国PROTAC赛道的三点判断

第一，赛道逻辑已被验证，不再是“概念”。 VEPPANU的获批标志着PROTAC从学术概念走完了完整的临床与监管转化链条。对国内布局PROTAC的药企而言，技术路线的确定性大幅提升，研发风险溢价有望收敛。

第二，中国企业的差异化机会在于适应症与靶点选择。 全球约80%的临床PROTAC针对肿瘤，但自身免疫疾病、神经退行性疾病等领域的拓展正在加速。国内企业在AR（前列腺癌）、ER（乳腺癌）、BTK（血液瘤）、BCL6（淋巴瘤）等靶点上已形成差异化布局，部分管线进度已跻身全球前列。

第三，技术壁垒是护城河，也是筛选标准。 PROTAC的成药难度远高于传统小分子——从溶解度、渗透、外排、代谢到组织分布，每个环节都可能成为“死穴”。这意味着并非所有布局PROTAC的企业都能走到终点。临床进度靠前、平台能力扎实、管线组合合理的公司，才更有可能在这一轮赛道重塑中胜出。

五、结语

VEPPANU的获批，是PROTAC技术从“能降解”走向“能成药”的历史性节点。但它更重要的意义在于：为全球PROTAC赛道完成了“从0到1”的验证。

对中国创新药企而言，这不是追赶的开始——国内头部企业早已布局多年，部分管线已进入临床中后期。真正的竞赛才刚刚开始：谁能率先在中国完成PROTAC的临床验证与商业化落地，谁就有可能在这一“下一个ADC”级别的新赛道上占据先机。