创新药国际化的终极路径

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一开始就在海外,商业化向全球铺开
本文来自格隆汇专栏: 阿基米德Biotech,作者: 阿基米德君

PD-1内卷的争议声中,创新药出海成为方向。

出海是由内而外,依然是一种陆地意识,然而少数创新药企已经更进一步,走得更远。

这可能是一种终极路径,一开始就在海外,天生具有国际化基因,然后商业化向全球铺开,其中包括亚洲、中国。

我们在百济神州身上看见了这种国际化禀赋,赴港IPO的阿诺医药也走出了极具特色的国际化路径,一开始就瞄准国际市场。从跨国巨头诺华、卫材手里买全球权益的管线,直接布局全球化的注册路径,持续注入研发力量。

全球化是一枚放大镜,可以让差异化、创新性药物的商业价值最大化。


01国际化高壁垒 勇者成终极玩家


2018年底,百济神州发起一个著名的单挑试验,命名为ALPINE。

百济神州BTK抑制剂泽布替尼与跨国巨头药物伊布替尼,不惜成本正面PK,开展头对头全球3期临床研究。

海外临床成本大约是国内5倍,并且病人资源有限,临床试验竞争激烈,病人入组非常困难。在海外市场,尤其是在美国,同类药物中,如果后来者疗效不突出,很难与首创药物竞争。从中国起步的公司,要突围而出,需要能在全球展开临床的能力,更需要用数据来证明自己的药物更有效以及更安全。

国际化是一个美好愿景,存在高壁垒,但并不是不能实现。核心在于所选择的适应症是否能成为同类药的首创,才是真正站稳市场的关键所在。

万春医药最落魄时,市值仅有3.5亿美元,8月4日是改变命运的一天,当晚股价上涨176%,普那布林治疗晚期非小细胞肺癌国际多中心三期临床研究成功,将向中美提交新药上市许可申请。

海外成功,反哺国内,8月26日,孙飘扬回归后首次出手,恒瑞医药13亿拿下万春医药升白药普那布林的大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益。

获药明系和泰格系背书的阿诺医药,是国际化先锋,早已做好每一个细节的打造。

搭建全球化背景的核心团队,创始人、首席执行官兼董事长路杨是一名成功的连续创业家。首席医学官Lars Erik Birgerson曾在罗氏、基因泰克、百时美施贵宝及Birgerson Group担任集团高管职位。全球临床运营团队负责人Tom Tang博士曾任辉瑞/Pharmacia Corporation临床领导。全球药物研发负责人何南海博士在美国加州大学伯克利分校获得博士学位,拥有逾15年研发经验。药物化学团队负责人俞智勇博士在英国伦敦帝国理工学院获得博士学位,拥有近15年的药物化学开发经验。今年3月,阿诺医药成立新一届科学顾问委员会,Ronald M. Evans 博士担任主席,他是美国科学院院士、Salk研究所教授及Salk基因表达实验室负责人。

在跟随式创新盛行的前些年,阿诺医药选择更具挑战的道路,加入与巨头同步的第一梯队,争取每一个产品都做到同类首创,由强大的研发基础设施提供支持,包括PAINT-2DTM平台(免疫疗法发现与开发平台)及ANEAT-IdTM平台(高效抗体识别╱开发技术)。2018年1月成立阿诺医药美国总部,招聘美国科研及临床运营人员为产品的临床启动和执行,以及未来潜在的国际销售提供支持与帮助。

阿诺医药诞生于杭州,但研发已打破界限,临床试验在全球各地波澜壮阔扩展。

核心产品AN2025 (buparlisib)与紫杉醇联用于治疗抗PD1治疗失败后复发或转移性头颈鳞癌(HNSCC)的III期多中心临床试验正在进行,在全球150个临床中心招募480多名患者,涵盖北美洲、欧洲及亚洲共超过15个重要市场。另一个核心产品AN0025在美国及法国已有患者入组。可静脉注射的溶瘤病毒已完成2期临床试验,并取得FDA快速通道资格,安全性已在超过1000名患者的临床试验中得到证实。口服小分子PD-L1抑制剂在今年6月获FDA发出的IND许可准许用于治疗晚期肿瘤。

阿诺医药研发管线


02 全球首创的力量


打开海外市场的根本力量,在于产品的同类首创。

期望新生代药企在起步阶段立即自研一批首创管线,是过于理想化了。务实的做法是引进+自研,高效进行转化。阿诺医药4个临床阶段药物,每个都是各自领域的全球首创(First-in-class)。

这是如何做到的?阿诺医药的引进模式有一定启示性。

再鼎医药的合作方多是中小型药企,引入的管线多限于大中华区权益,而阿诺医药直接从跨国巨头诺华、卫材手里买管线,并且是全球权益,对原研药的临床再开发。未来商业化有更高的天花板。

这种License-in已经超越传统的商业化代理,重点是持续注入研发力量,由阿诺医药主导后期临床试验,探索药物联用,开发新适应症,最大程度释放产品商业价值。

阿诺医药也有强势的自研产品,同时为单药疗法及新型联合疗法而开发,搭建高度差异化的产品组合。

AN2025(泛P13K抑制剂):FDA快速通道资格,2023年提交NDA申请,预期成为治疗抗PD1治疗失败后的复发性或转移性HNSCC(头颈鳞癌)的同类首创药物,有可能囊括全球PD-(L)1失败病人的庞大市场。全球有5种获批准商业化的PI3K抑制剂,但均不适用于治疗HNSCC,全球有4种治疗实体瘤的临床阶段泛P13K抑制剂,AN2025进度最快,唯一进入3期临床阶段。中国有9种治疗实体瘤的临床阶段PI3K抑制剂,全部处于I期临床阶段,其中仅有阿诺的这款正在确认用于HNSCC适应症。

AN0025(EP4拮抗剂):有潜力成为同类首创的用来调节肿瘤微环境的EP4拮抗剂,靶向多种实体瘤,与化放疗联用新辅助治疗直肠癌适应症今年下半年进入临床2期阶段,与Keytruda联用治疗膀胱癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、微卫星稳定型结直肠癌适应症处于临床1b期阶段。全球尚无获批准商业化的EP4抑制剂,有4种候选药物处于临床试验阶段,AN0025就肿瘤治疗而言进展最快。

AN1004(溶瘤病毒):FDA快速通道资格,有潜力成为同类首创的用于治疗转移性乳腺癌的可静脉注射的溶瘤病毒,市场空间巨大。静脉注射为医生提供较简单及标准化的给药方式,并有机会同时治疗主要肿瘤及其他转移性肿瘤。中国有8种治疗实体瘤的临床阶段溶瘤病毒药物,AN1004进度最快,预计明年上半年开展3期临床试验。

AN4005(口服小分子PD-L1):自研进展最快产品,有潜力成为同类首创的可口服小分子PD-L1抑制剂,下一代鸡尾酒免疫肿瘤疗法的基石药物。相对大分子抗体,小分子的生产成本较低,更容易控制不良反应,患者有高度依从性。今年6月获得FDA的IND批准,用于治疗晚期肿瘤,明年下半年确定2期的建议用药剂量。


03  如何实现海外卖药?


商业化是新生代创新药企的成人礼。

阿诺医药已有3款处于临床中后期的产品,其中AN2025将于2023年起向全球多个市场提交新药上市许可申请。

同类首创如何在全球范围内达到潜在商业价值最大化?值得期待。

海外市场分为三种类型。在单一发达国家市场,比如美国,可招聘高级销售及营业人员组建自身的核心商业领导团队。亦可与销售公司实现商业合作等方式。在复杂市场,比如日本、欧洲,可与当地具有影响力的跨国公司合作。在新兴国家市场,可与具有商业化销售实力的公司合作。

从阿诺医药的范本,我们了解到创新药国际化的完整路径,从同类首创出发,在全球铺开临床,持续拓展新适应症或鸡尾酒疗法释放管线价值,最后针对不同洲际市场,自建销售团队,或授权合作,抢占市场份额。

国际化道阻且长,行则将至,向勇敢出发的创新药企致敬。

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