艾伯维: 接棒药王Humira,后浪谁挑重担?

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英雄迟暮,江山代有新人出。
本文来自格隆汇专栏:医药魔方,作者:树叶

2013年1月,艾伯维(Abbvie)正式从雅培(Abbott)分拆独立,成为一家专注于开发处方药的制药企业。即使手握当时已然成为重磅药物的Humira(阿达木单抗),艾伯维或许也并未想到,凭借一款药物就能为其带来10年荣华;雅培或许也没有想到,这款花费69亿美元收购而来的药物,即将实现总销售额2000亿美元的药物巅峰。

2021年,艾伯维成为全球制药企业TOP3,Humira也将迎来能否突破年销售200亿美元的关键时刻。Humira作为一款畅销多年的药王,上市伊始便气度不凡,2005年踏入重磅药物队列;2006年推出患者可自行注射的药物形式Humira Pen,销售额增长迎来拐点。

来源:Heat Informatics

正如预期,随着适应症的不断拓展,Humira的销售额也屡破新高。不过背后的争议也随之而来;当然,争议不是因为药物治疗效果不行,恰恰相反,却是其疗效显著屡次涨价引来了患者和相关部门的不满。2021年,美国众议院监督与改革委员会再次抨击艾伯维价格上涨,指出较药物最初上市价格,已经提高了470%。

即使如此,却也无可奈何。Humira的专利周期本应早就结束,艾伯维通过专利策略、谈判、诉讼等手段,成功的阻止生物类似药在美国的上市,使得艾伯维仍然拥有市场定价权。可以看出,从2014年开始,随着美国市场销售额的全球占比逐渐增大,美国市场对于艾伯维和Humira都显得至关重要。随着2018年欧洲的大部分专利保护到期,受生物类似药侵蚀,美国市场之外的销量或将进一步降低。或许,这也其美国市场再次提高销售价格的最后疯狂。

Humira近年销售额(单位:十亿美元)

英雄迟暮,江山代有新人出。Humira在美国的独占优势也必将消失,2023年的专利悬崖对于艾伯维来说或将不可避免;同时,如果将Humira从艾伯维的销售产品中移除,其全球TOP药企地位也将岌岌可危。

2021年全球制药企业TOP10(亿美元)

当然,艾伯维也在为此寻找应对策略,恰如当年雅培的无奈。2019年,艾伯维和艾尔建(Allergan)达成收购协议,艾伯维收获A型肉毒毒素、卡利拉嗪等重磅或潜在重磅产品,加上艾伯维自己的肿瘤产品伊布替尼和维奈克拉,或许可以继续推动艾伯维前行。

但是,艾伯维并不想放弃叱咤10余年的自免领域,尤其耕耘了多年的全球销售网络。Skyrizi (瑞莎珠单抗)和Rinvoq (乌帕替尼)被艾伯维寄厚望于接棒药物药王Humira的后代产品,市场营销费用(电视广告)也已经向这两个药物倾斜,特别是Rinvoq (乌帕替尼)。


瑞莎珠单抗:优势明显,竞争加速


Skyrizi (瑞莎珠单抗)是艾伯维开发的一款IL-23 p19单抗,通过选择性抑制IL-23的p19亚基,更完全的抑制IL-23活性。瑞莎珠单抗目前最明显的优势是获批适应症数量,已经批准斑块状银屑病、银屑病关节炎、泛发性脓疱型牛皮癣、红皮病型银屑病等适应症,是所有IL-23p19单抗产品中获批适应症数量最多的药物。

Skyrizi获批适应症(来源:医药魔方NextPharm)

在市场销量方面,瑞莎珠单抗已经超过早些上市的同类药物古塞奇尤单抗。今年早些时候,瑞莎珠单抗在克罗恩病领域也取得阳性数据;4月,成人活动性银屑病关节炎适应症也同时向FDA和EMA提交上市申请。可以说,瑞莎珠单抗的市场前景应该会进一步放量。就市场增长趋势而言,瑞莎珠单抗上市第2年就超过Humira第3年的收入,确实也具有了Humira早期的潜质,甚至更优。

瑞莎珠单抗和古塞奇尤单抗销售数据(单位:百万美元)

然而,同类产品,礼来的IL-23p19单抗mirikizumab在银屑病临床研究中,相较于司库奇尤单抗(IL-17A)同样取得阳性数据,礼来却主动放弃mirikizumab的全球银屑病市场,不会谋求该适应症的全球上市许可。礼来认为,在银屑病领域,市场已经十分拥挤,除了瑞莎珠单抗,古塞奇尤单抗和乌司奴单抗也获批了该适应症。

事实上,不仅银屑病,Humira获批的自免领域相关适应症,竞争都在加速。IL-23p19药物瑞莎珠单抗、古塞奇尤单抗和mirikizumab;IL-12p40药物乌司奴单抗和briakinumab;IL-17A药物依奇珠单抗和司库奇尤单抗以及可预计的阿达木生物类似药等,都将是该领域的有力竞争者。


乌帕替尼:安全风险,鸿沟难越


不过,上述药物最大的缺陷是给药方式,即使采用可自行给药的注射笔,相较于口服便利的小分子药物,顺应性仍不占据优势。这也难怪艾伯维将更多资源向Rinvoq (乌帕替尼) 倾斜。

2019年,乌帕替尼首次获批上市,仅类风湿关节炎一项适应症,乌帕替尼的销售额便从4700万美元激增至7.3亿美元,同样媲美Humira。同时,艾伯维也开展了针对银屑病关节炎(vs 阿达木单抗)、特应性皮炎(vs 度普利尤单抗)等疾病领域与优势药物的对头对研究,并取得优势结果。

来源:医药魔方NextPharm

2021年,乌帕替尼相继在欧洲获批银屑病关节炎和强直性脊柱炎,本应走向更快的发展道路;然而,在美国的发展速度却被按下了暂停键。2021年1月,托法替布的长期安全性数据公布之后,JAK抑制剂的安全性风险被FDA密切关注,特别是不良心血管事件(MACE)和恶性肿瘤(不包括非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)。乌帕替尼也不可避免的处在关注之列,尽管艾伯维一再强调产品的安全性,FDA仍旧发布警告,要求重新评估获益风险。银屑病关节炎和强制性脊柱炎适应症的上市申请在被FDA延期审查之后,6月25日再次被告知,无法在PDUFA行动日期做出决定,且未披露最终的决议日期。7月,或将迎来FDA针对特应性皮炎的监管决定,乌帕替尼是否能够翻越Jak抑制剂的安全性鸿沟,对乌帕替尼和所有Jak抑制剂而言,都将成为重要的里程碑事件。

6月23日,艾伯维宣布了乌帕替尼治疗溃疡性结肠炎Ⅲ期临床研究的阳性数据。相较于安慰剂14%的患者实现内窥镜改善,接受乌帕替尼15 mg(49%)和30 mg(62%)药物治疗的患者中显示更高的患者比例。然而,安全性方面,乌帕替尼15mg组报告了一种恶性肿瘤(非黑色素瘤皮肤癌),30 mg组报告了2例,安慰剂组也报告了1例致癌性事件。虽然,我们无法将该事件与乌帕替尼相关联;但是,对于正在接受获益风险评估,特别是含有致癌性事件评价的乌帕替尼而言,不会是好消息。

此外,即便乌帕替尼最终翻越了安全性鸿沟,迎来适应症的相继获批。那么,其他JAK抑制剂可能也会迎来监管批准。根据数据,Jak抑制剂领域已有7款药物上市,可以说,乌帕替尼难有Humira式的一家独大局面。况且,对于Jak抑制剂而言,最大的挑战不仅是具有安全性优势的PDE4抑制剂Otezla(阿普斯特),还包括来自“同根兄弟”的Tyk2抑制剂Deucravacitinib及后续产品。

根据4月份披露的两项Ⅲ临床研究关键数据,在接受Deucravacitinib治疗的银屑病患者中,第 16 周时,相较于接受阿普斯特治疗,患者显著更多达到 PASI 75 和 sPGA 0/1双重主要终点,第24周时获益持续增加。Tyk2抑制剂产品不会产品JAK抑制剂的血脂异常不良反应,同时,deucravacitinib组因不良反应而导致停药患者比例更低,也没有报道包括感染、带状疱疹、机会性感染或血栓等严重不良事件。


结语


可以说,Skyrizi (瑞莎珠单抗)和Rinvoq (乌帕替尼)确实具备了接替Humira的潜质,如广泛的适应症领域、不俗的市场表现。但是,当前的竞争格局恐怕难以出现一家独大的局面。时移世易。Humira终将成为传奇,而Skyrizi 或Rinvoq 能否成功接棒塑造下一段传奇,就交给时间继续回答吧。

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