第二家失败的微生物疗法公司

4月26日，微生物疗法公司Evelo Biosciences发布了其主要的研发项目EDP1815在治疗特应性皮炎中的第四组队列的数据，依然未达临床试验主要终点，宣告了临床二期试验的失败。

公司将停止进一步开发EDP1815治疗特应性皮炎，将把资源集中到下一代细胞外囊泡平台以及EDP2939项目上来。同时，Evelo 公司还将进行裁员以节省成本。

Evelo是由著名风险投资机构Flagship Pioneering于2014年孵化设立的微生物组疗法公司，旨在利用微生物组提高对癌症的免疫反应，2016年后与Flagship孵化的另一家公司Epiva Biosciences合并，在一级市场累计融资2.13亿美元，并于2018年在纳斯达克上市。

考虑到Evelo的技术实力，除了Flagship Pioneering之外，还吸引了谷歌风投（GV）、Celgene、梅奥诊所、Alexandria Venture等知名机构的投资，在上市之后，Evelo还通过股权、债权等形式，获得了近2亿美元的融资，公司市值一度高达20亿美元，但目前市值已不足2000万美元，较最高点已跌去99%。

Evelo公司步入失败的境地，其实早有先兆：

（1）2022年4月，Evelo公司发布了EDP1867治疗特应性皮炎的一期数据，由于未能有明显疗效，公司宣布搁置EDP1867的研发，专注于EDP1815。

（2）2023年2月，Evelo发布了EDP1815在治疗特应性皮炎中的第一至第三组队列的二期数据，未能达到实验终点，公司随即宣布裁员48%，以节约现金支撑公司运营到今年三季度。

除了研发上的失败，此前Evelo一度蹭热点，宣布推进EDP1815治疗Covid-19，同时也筛选出了用于治疗肿瘤的药物EDP1503，多点开花并未换来多线突破，反倒消耗了不少资金。

Evelo并不是第一个由Flagship孵化并最终走向失败的微生物药物公司，早在2022年4月，另一家由Flagship孵化的微生物疗法明星公司Kaleido Therapeutics宣布破产，并从纳斯达克退市，一年之内，Flagship在同一领域出现两家破产公司，实属罕见。

外泌体疗法新星企业走向破产

3月27日，由Flagship Pioneering于2015年创立的外泌体疗法公司的Codiak BioSciences（NASDAQ:CDAK）宣布自愿根据《美国破产法》第11章向美国特拉华州破产法院申请保护，并将寻求对其资产进行出售，以使公司价值最大化。

Codiak由Flagship孵化设立于2015年，核心技术源于MD安德森癌症中心癌生物学主任Raghu Kalluri的研究成果，开发了专有的engEx®平台，用于设计、改造和开发新型外泌体候选疗法。

由于外泌体最大的优势就是安全性、靶向性、多重搭载性，Codiak选择的是效果好但毒性大、安全性不佳的靶点，例如IL-12、STING等，这也给后续的研发设置了较高的门槛。

相较于Evelo，Codiak在一级市场更受追捧，由ARCH Venture 、Flagship和Fidelity三家知名投资机构联合推出，且全程参与了公司所有轮次的融资，并于2020年，Codiak在纳斯达克上市融资8250万美元。

除了机构的追捧，Codiak也与多家药企达成合作关系：

（1）2019年与Jazz制药达成超10亿美元外泌体疗法合作协议，包括5600万美元首付款。

（2）2020年，Sarepta与Codiak达成合作协议，旨在设计和开发工程外泌体疗法，为神经肌肉疾病提供基因治疗、基因编辑和RNA技术。

由于发布的早期数据不错，2021年2月，Codiak以21美元的价格增发，获得6640万美元的融资，同年12月，Codiak宣布其外泌体疫苗平台exoVACC™筛选出的疫苗对于Covid-19效果不错，蹭上了疫苗热点。

但在后续的研发中，Codiak不仅迟迟未能有效解决靶点的安全性问题，而且在外泌体药物生产方面举步维艰，难以在分离和纯化方面取得突破，面临着大规模生产与降低制备成本的挑战，最终，Codiak将其在马萨诸塞州的外泌体制造工厂，以6500万美元的价格出售给Lonza。

2022年8月，Codiak宣布暂停两个在研管线的二期研究：用于治疗实体瘤的exoSTING，以及治疗早期皮肤T细胞淋巴瘤的exoIL-12，将所有资源用于推进exoASO-STAT6的研发，同时宣布裁员三分之一。

红细胞疗法明星企业陨落

2月20日，Rubius Therapeutics在一份SEC表格8-K中宣布，公司董事会已经批准了清算和解散该公司的计划。

Rubius成立于2015年，致力于开发基于生物工程红细胞的治疗方法，最初的重点是罕见疾病、癌症和自身免疫性疾病。在融资方面，先后获得由Flagship投资的2500万美元A轮融资、1.2亿美元的B轮融资和1亿美元的C轮融资，并入选了2017年的 "Fierce 15"，成为Biotech领域的明星企业。

2018年，Rubius在纳斯达克上市，IPO融资规模为2.77亿美元，市值一度高达18亿美元，但在上市之后，Rubius发展并不顺利，如今市值不足200万美元，较上市时跌去了超过99%。

2020年3月，在RTX-134在治疗苯丙酮尿症的临床I期数据不佳后，Rubius宣布停止在苯丙酮尿症以及其他罕见病上的红细胞疗法项目，将研发转向癌症和自身免疫疾病领域。

2022年9月，鉴于RTX-240和RTX-224在实体瘤领域的数据较差，Rubius宣布停止对其这两个药物的研究，同时裁员75%，将公司资源集中在“下一代”红细胞偶联平台上。

同年11月，CEO Pablo Cagnoni、CFO Pepe Carmona和首席法务官Maiken Keson-Brookes相继离职，而大股东Flagship创始人Noubar Afeyan也辞去了公司董事职务，同时宣布考虑对外出售公司或资产，再度裁员84%。

Flagship的孵化模式失效了吗？

除了已经宣布破产的Evelo、Kaleido、Codiak和Rubius之外，2022年11月，同为Flagship孵化创立的T细胞疗法公司Repertoire Immune Medicines宣布裁员45%，Flagship的孵化模式是否已经失效？

对于Flagship而言，其孵化设立的公司均为Biotech领域的前沿技术，具有十足的突破潜力，而当前美联储加息的环境，对于早期的生物技术公司非常不友好，市场更加青睐有晚期管线，甚至是已有药物上市的Biotech公司，那些由Flagship孵化公司的资金压力较大。

除了外部环境，由Flagship孵化公司的表现依然差异较大，比如同为微生物疗法领域的Seres Therapeutics药物已经获批，并拿到了雀巢的里程碑付款。从上述三家宣布破产的Biotech公司来看，有以下相似之处：

产品开发进展缓慢：Rubius直到2020年底才启动了首个RCT候选药物的临床试验，而Codiak的研发管线一直未能进入晚期阶段。Evelo、Codiak均出现了蹭Covid-19热点的现象，既未能取得实质性进展，又耗费了资金。

管理层变动频繁：Rubius自2019年以来共更换了三任CEO，并有多名高管离职，而Evelo、Codiak均有高管出现离职。

财务压力持续增大：Evelo、Codiak和Rubius三家公司宣布破产的直接原因是财务压力，而财务压力与管线进展慢、资金使用效率低等有一定联系。