从CAR-T开始到基因编辑,百花齐放,CGT有望从并跑到领跑。机遇和挑战在哪?12位业内人士这么看?

1 年前12.5k
继小分子大分子药物之后,细胞与基因疗法(CGT)从技术研发逐步走向临床应用,并带来了新一波的药物创新、风险投资的热潮。CGT也是国内生物技术中最接近国际领先水平,最有爆发力的领域,有望从并跑到领跑。在CGT的发展中,CAR-T疗法率先领跑

继小分子大分子药物之后,细胞与基因疗法(CGT)从技术研发逐步走向临床应用,并带来了新一波的药物创新、风险投资的热潮。CGT也是国内生物技术中最接近国际领先水平,最有爆发力的领域,有望从并跑到领跑。

在CGT的发展中,CAR-T疗法率先领跑,并在血液瘤领域迎来收获期,实体瘤也不段传来好消息。但挑战和机遇并存。无论是研究方向,还是商业化方向,细胞疗法目前仍存在巨大挑战。

目前亟待解决的挑战是可支付的问题,即要通过降低产品的制备成本来提高可及性。有分析显示,产能利用率对生产成本影响最为明显,其次是病毒载体的生产。因此,以Cytiva(思拓凡)为代表的产业上游的公司们在病毒载体上进行探索,而CAR-T研发企业则通过优化生产工艺以及在科学上的突破,以求降低成本。

CGT疗法赛道上,为什么CAR-T率先成功了?当前CGT疗法领域面临着哪些机遇和挑战?CGT研发公司需要构建什么样的护城河?有哪些新型递送系统正在吸引行业的目光?

在由中国医药企业管理协会、中国医药生物技术协会、农工党中央办公厅、杭州城西科创大走廊管理委员会、杭州市投资促进局主办,农工党中央医疗卫生工作委员会、农工党中央生物技术与药学工作委员会、农工党中央青年工作委员会、E药经理人、中国医疗健康产业投资50人论坛承办的2022'第十四届中国医药企业家科学家投资家大会上,由思拓凡中国支持的“细胞与基因治疗创新论坛”中,贝塞尔特董事长兼首席科学官许中伟、艺妙神州联合创始人/CMO鲁薪安、安诺瓴路CEO姚树元、辉大基因创始人杨辉、英百瑞董事长苗振伟、和元生物首席执行官兼总经理贾国栋、思拓凡中国应用技术总监刘静、今奕康基因创始人曾子晏、浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任医师钱文斌、北京肿瘤医院一期临床病区副主任医师齐长松、永泰生物CMO杨晓玲分享了他们对于细胞基因疗法赛道的看法。

01为什么是CAR-T率先成功?

CAR-T疗法引领了细胞疗法的成功。

从1986年Rosenberg首次提出基因工程改造T细胞技术,直到2017年FDA批准首个CAR-T药物Kymriah上市,经历了30多年的发展。

在血液瘤领域,CAR-T疗法已经进入收获期。至今,全球共有6款细胞疗法获批上市,适应证均为血液瘤,靶点主要是CD19和BCMA。从疗效上看,整体来说疗效乐观,个别疗法达到革命性的疗效。

在商业化上,CAR-T药物的销售呈现直线式的增长趋势。有数据显示,CAR-T疗法在美国的年复合增长率超过了20%,在国内达到45%。值得一提的是,Yescarta今年的销售额预计将超过10亿美元。

“对整个细胞疗法赛道来说,这是一个里程碑的数字。”有嘉宾表示。

该嘉宾分析了为什么CAR-T能取得历史性的成功,而不是其他细胞疗法。他认为,有三点非常重要。第一从CMC的角度来看,CAR-T疗法采取了Ex Vivo(人体外)的制备方式,这种制备方式可由CMC实现生产及质量控制。

第二从适应证上看,肿瘤是最佳的适应证。一方面以肿瘤作为适应证,在风险获益上对安全性的顾虑较低;另外有清晰的临床指标和充足的历史性对照数据,以及较短的临床试验周期。

第三,人为赋予的目标靶向性可为CAR-T产品研发的各个阶段提供清晰的开发过程,这是最主要的因素。

02CGT领域的挑战和机遇

令人欣喜的是,血液瘤之外,CAR-T在实体瘤上也是好消息不断。

首先,在全球进行的临床试验中,实体瘤的研究越来越多。针对实体瘤的临床研究增加到40多项,而且从靶点分布和覆盖适应证来说更加广泛,不像血液瘤集中于CD19和BCMA上。其次,最近两年CAR-T在实体瘤的治疗上取得了明显的突破,比如科济在结直肠癌上的突破。CAR-T之外,CAR-NK、TCR-T、TIL、基因编辑等新技术呈现百花齐放的状态。

挑战和机遇并存。有嘉宾认为,无论是研究上还是商业化上,CAR-T目前仍存在巨大挑战。主要原因是自体细胞的生产模式、工艺制造非常复杂。一方面,每一个患者的起始原材料的质量标准并不完全统一,批次间也有较大的差异,这对CAR-T的成药性挑战很大;即使成效性确定,对整个成本的挑战也非常大。

另一方面,任何一家公司在生产CAR -T药物的同时,还要面临T细胞之外的原材料(比如病毒载体)的生产或质量研究。

这些挑战使得CAR-T疗法面临着成本居高不下、可及性难以提高的问题。根据Gene&Cell Therapy Insights对Yescarta生产成本的分析,测算每剂生产成本为58200美元。基于关键输入假设的敏感性分析,估计范围在每剂48000美元到106000美元之间。

“产能利用率对生产成本影响最为明显,其次是病毒载体的生产。”该嘉宾表示。

他认为,未来两点非常关键。一是CGT领域CDMO模式的崛起,过去几年很多CAR-T公司纷纷建立起自己的CDMO平台。因为CGT疗法80%的成本花在生产和质量上,且相对于大分子和小分子仍处于行业发展的早期,对外包的需求是非常强烈的。

第二,工艺需要持续优化,企业正在通过不同的途径使成本进行稳步地降低。有嘉宾认为,成本的解决可以分三个阶段来实现。第一阶段是短期阶段,主要通过支付方式、竞争对手和新的pipeline进入市场来实现,预期能够实现20%~30%的降价空间。

第二阶段是中期阶段,主要依赖于生产工艺的进步,包括自动化生产、转染效率提高、工艺的稳定等来降低成本,从而实现30%~50%的降价空间。

更远期来看,则需要CAR-T底层技术的突破,需要基础科学的突破,比如形成off the shelf(现货供应,通用型产品)的药品模式,来实现50%~90%的降价空间。

03CGT公司需要构建什么样的护城河?

纵观国内CAR-T企业的布局,分几个阶段,首先是在成熟靶点上进行布局来作为敲门砖;同时进行下一代的细胞基因药物的研发;再就是布局通用型疗法。

所以同样存在着在成熟靶点上内卷的情况。有数据统计,国内布局CD19 CAR-T的企业超过20家,其次是BCMA靶点。

为了避免内卷,细胞疗法公司应该构建怎样的护城河呢?

有嘉宾认为,短期内细胞疗法产品成本不能降低,产品销售不足以支撑公司运营;而且细胞疗法产品的IP很容易被穿透,市场独占窗口很短,因此不能单独依赖产品的价值,而应该重视平台的建设。“这一平台是普适型的平台而非单一平台,能够适用于所有的细胞疗法产品,不只是现在存在的细胞疗法,也包括将来会出现的细胞疗法产品。”

其中CMC能力是细胞疗法公司成功的关键。有嘉宾表示,CMC能力是将科学发现转化为细胞疗法产品的基础。“单一的产品现在的市场价值不大,因此需要企业有完善的CMC能力,才能够实现快速迭代;同时现代细胞疗法技术千差万别,工艺路线有很大不同,因此需要保持可持续的CMC能力。”

兼容性和灵活性至关重要,细胞疗法企业自身可以通过模块化组装实现普适型的CMC能力。同时,要重视发展产业合作,避免从头到尾的全面投入,让擅长的企业做擅长的事。

04新型递送助力成本降低

在CGT疗法中,无论是体内治疗还是体外治疗,都离不开载体这一关键角色。

有CAR-T研发公司的嘉宾表达过,在做CAR-T的研发时,无可避免地要去考虑病毒载体的生产或质量研究。

对载体的研究开发能够提升递送载体的效率,大大降低它的生产成本。以慢病毒为例,做传统的CAR-T,其实用贴壁做很好,工艺成熟,成本低速度快,一人份的慢病毒可以做到大概一两万元,在商业上已经非常难得。

但是如果是在TCR-T领域,因为用量大,用传统细胞工厂生产的成本每人份大约在5~10万元。这种情况用悬浮的生产方式或者用固定床的生产方式,能把成本给降到大约两三万,是更加高效的生产工艺。

“从临床需求出发,反过来去寻找最合适的生产工艺,没有一个定论说哪一种生产工艺是最好的。”有嘉宾认为。

值得关注的是,今年以来,一种前景广阔的新型递送系统——外泌体,占据了行业的视野。思拓凡中国应用技术总监刘静表示,外泌体作为递送系统呈现出4个特点,一是具有很高的生物相容性,而且黏性很低,能在体内稳定给药;二是可以携带药物突破血脑屏障,从而治疗一些中枢神经系统疾病;三是外泌体天然具有活结构,不需要额外去构建,因此如果通过基因工程对其表面的蛋白进行修饰,可以增强靶向性;四是对肿瘤的滞留性和渗透性会更强。

据了解,国内从事与外泌体相关的业务的公司已经超过15家,主要集中于肿瘤、脑部疾病、疫苗开发以及基因治疗罕见病这四个细分领域。从全球来看,目前为止尚无外泌体产品上市,都处于临床研究阶段。这些在研的外泌体产品的临床分布上,中国排名第三,仅次于欧美。

在刘静看来,基于外泌体的种种优势,未来工程化的外泌体是应用趋势。不过外泌体的产业化也面临着挑战。“外泌体的生产流程并不特别复杂,但整体来说它是一个新兴的领域,没有成功的大规模生产经验和成熟的工艺平台,大家都在摸索着前进。”

好的产业化必须满足5个特性:一是可放大性,工艺可以同时支持小规模和大规模;二是高纯度,尽管目前对于外泌体的产品质量标准并不清晰,但有技术能获得高纯度外泌体一定是优势;三是高生产效率,能获得强主动性;四是生产的可重复性,保持质量的稳定;五是平台建好后,能支持不同的外泌体的成功制备。据刘静介绍,目前思拓凡已经与国内企业共同搭建了500L的培养外泌体的生产平台。

格隆汇声明:文中观点均来自原作者,不代表格隆汇观点及立场。特别提醒,投资决策需建立在独立思考之上,本文内容仅供参考,不作为实际操作建议,交易风险自担。

App内直接打开
商务、渠道、广告合作/招聘立即咨询

相关文章

智能化时代的企业网络,需要“以体验为中心”的建网理念

· 22分钟前

cover_pic

阳光保险:坚守主业保持战略定力,穿越行业周期展现韧性

· 1小时前

cover_pic

重磅利好驱动!低空经济、飞行汽车概念股“展翅高飞”

· 1小时前

cover_pic
我也说两句
手机号码
+86
验证码
* 微信登录请先绑定手机号,绑定后可通过手机号在APP/网站登录。
绑定

绑定失败

该手机号已注册格隆汇账号,您可以选择合并账号。

关于合并:

1.合并后可使用手机号或微信快捷登录;

2.仅保留手机账号信息,清除原有微信账号信息;

3.付费权益将同步至手机账号;

4.部分特殊情形可能导致无法合并;

合并
返回上一步
确认您合并的手机号
获取验证码输入后提交合并账号
合并