奥密克戎来袭,构建“疫苗+药物”防御屏障

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面对奥密克戎的冲击,估值回归合理区间的新冠疫苗、药物企业值得重点关注。
本文来自:粤开崇利论市,作者:康崇利 陈梦洁

核心观点

“奥密克戎”毒株来袭。从来源的角度,Omicron的出现或与免疫力低下的患者相关。由于Omicron变异株携带一系列不寻常的突变,Omicron可能是在某个免疫力低下病例的慢性感染期间发生的变异,也可能是来自某个未经治疗的艾滋病患者。

从传播性的角度,全球已有11个国家和地区报告了Omicron。早期的研究表明,Omicron的R值为2,即每一个患者可以传染给2个人。截至28日,已有南非、博茨瓦纳、中国香港、比利时、英国、澳大利亚等至少11个国家和地区报告了该突变毒株。

面对Omicron的肆虐,构建“疫苗+药物”的防御屏障迫在眉睫。从疫苗的角度,Omicron有望推进全球加强针的接种,国内相关企业陆续开展Omicron毒株的评估和研究工作;从药物的角度,小分子药物和中和抗体相继发布临床数据,小分子药物凭借成本低、稳定性高、使用方便等优点,较中和抗体更值得期待。

疫苗:随着Omicron的肆虐,国内加强针的接种将进一步提速。加强针是抗疫的最好方式,为完全接种疫苗的人群接种加强针,可提供“最强的新冠病毒保护”。针对Omicron变异株,国内疫苗企业相继展开评估和研究工作。科兴生物表示将尽快开展评估和研究以了解Omicron株对现有新冠病毒灭活疫苗的影响及研制变异株疫苗的必要性。康希诺生物表示已经开始针对新突变株开展的疫苗研发。

药物:聚焦小分子药物和中和抗体,关注临床进展居前的企业。放眼全球,全球领先的小分子药物包括默克的Molnupiravir和辉瑞的Paxlovid,其中,辉瑞的Paxlovid可降低89%的重症风险,被寄予厚望。聚焦国内,国内临床进展居前的企业包括开拓药业(普克鲁胺)、真实生物(阿兹夫定)和君实生物(VV116)。

投资建议:奥密克戎毒株来袭,全球抗疫波澜再起。11月26日,美股新冠疫苗及中和抗体股全线上涨,mRNA疫苗生产商涨幅均超10%。周一开盘后,A股港股新冠疫情相关板块涨幅居前,包括新冠疫苗板块、新冠检测板块、新冠特效药板块等,截至收盘,腾盛博药上涨9.12%、康希诺上涨5.29%、智飞生物上涨3.27%、开拓药业上涨2.44%、达安基因上涨4.49%。

我们认为,面对奥密克戎的冲击,估值回归合理区间的新冠疫苗、特效药板块值得重点关注。建议关注新冠疫苗龙头企业,包括康希诺、智飞生物;深度布局小分子药物的龙头企业,包括开拓药业、君实生物;中和抗体研发领先企业,包括腾盛博药等。

风险提示

研发不及预期、市场竞争加剧


一、奥密克戎来袭,突变位点多但毒性存疑


11月,南非发现一种新型新冠病毒变种B.1.1.529。11月26日,世界卫生组织(WHO)举行紧急会议,讨论B.1.1.529新冠变异毒株,会后世卫组织发布声明,将变异毒株列为“需要关注”的变异株(Variant of Concern),并命名为Omicron(奥密克戎)。

从来源的角度,Omicron的出现或与免疫力低下的患者相关。由于Omicron变异株携带一系列不寻常的突变,科学家认为Omicron可能是在某个免疫力低下病例的慢性感染期间发生的变异,也可能是来自某个未经治疗的艾滋病患者。

从传播性的角度,全球已有11个国家和地区报告了Omicron。早期的研究表明,Omicron的R值为2,即每一个患者可以传染给2个人。截至28日,已有南非、博茨瓦纳、中国香港、比利时、英国、澳大利亚等至少11个国家和地区报告了该突变毒株。28日,南非总统拉马福萨表示Omicron毒株已蔓延至所有省份;在中国香港,共发现两名Omicron感染者,一名11号从南非抵港,另一名患者因与确诊患者住在隔离酒店的同一层而感染。

从突变性的角度,Omicron突变位点较多,可能引起疫苗有效性的下降。与Delta毒株相比,Omicron毒株拥有更多的刺突蛋白突变。根据意大利罗马儿童医院的研究,Omicron共发生50处变异,其中32处位于刺突蛋白,而Delata毒株刺突蛋白的突变数仅15处。因此,Omicron是否会因变异位点过多导致疫苗有效性下降仍需进一步观察;此外,南非科学家通过诊断测试显示新变异株可能导致了多达90%的新病例,远超Delta病毒同期水平。

从毒性的角度,Omicron毒性的强弱依然存疑。第一,突变位点数量和病毒传播能力之间没有确定的正比关系;第二,Omicron或仅引发“轻度疾病”;第三,南非疫情的爆发或与疫苗接种率过低相关。因此,总的来说,目前对Omicron做出任何乐观或悲观的评估为时过早。

(1)从分子病毒学角度分析,突变位点数量或和病毒传播能力之间没有确定的正比关系。武汉大学医学部病毒研究所教授杨占秋认为,虽然Omicron拥有更多的突变位点,但这种变异存在有意义和无意义之分,变异位点的数量和病毒传播能力之间没有确定的正比关系。

(2)从临床的角度分析,Omicron或仅引发“轻度疾病”。27日,南非医学协会主席安吉丽克·库切介绍了感染新冠病毒新毒株“奥密克戎”的症状,并称该变体目前仅引发“轻度疾病”,“这是一种轻度疾病,症状包括肌肉酸疼、疲倦,并伴有轻微咳嗽。到目前为止,我们发现感染者并没有失去味觉和嗅觉,也没有明显的症状。”同时,她表示,目前暂未发现有接种过新冠疫苗的人群感染。

(3)从疫苗接种的角度分析,南非疫情的爆发或与疫苗接种率过低相关。张文宏教授认为,对于Omicron的毒性,仍需要未来两周更多的数据和实验室数据才能精准判断。此外,他强调,南非的疫苗接种完成率低,完成全程接种的人口比例仅仅24%,自然感染率4.9%左右,其实不足以构建疫苗和自然感染的免疫屏障,没有免疫屏障便谈不上免疫突破。


二、构建“疫苗+药物”防御屏障,关注疫苗、药物投资机会


面对Omicron的肆虐,构建“疫苗+药物”的防御屏障迫在眉睫。从疫苗的角度,Omicron有望推进全球加强针的接种,相关企业陆续开展Omicron毒株的评估和研究工作;从药物的角度,小分子药物和中和抗体相继发布临床数据,小分子药物凭借成本低、稳定性高、使用方便等优点,较中和抗体更值得期待。建议关注新冠疫苗龙头企业,包括康希诺、智飞生物;深度布局小分子药物的龙头企业,包括开拓药业、君实生物;中和抗体领先企业,包括腾盛博药、神州细胞等。

(一)疫苗:加强针的使用有望提速

我们认为,随着Omicron的肆虐,国内加强针的接种将进一步提速。钟南山院士在11月27日举办的“关注室内环境·构建全民防疫人类命运共同体”高峰论坛上演讲时表示,疫苗的有效性毋庸置疑。根据最新数据,我国完成新冠疫苗全程接种人群已占全国人口的76.8%,为达到今年年底超过80%的目标、实现群体免疫奠定了非常好的基础。美国国家过敏症和传染病研究所所长福奇强调,加强针是抗疫的最好方式,为完全接种疫苗的人群接种加强针,可提供“最强的新冠病毒保护”。

针对Omicron变异株,国内疫苗企业相继展开评估和研究工作。科兴生物表示,已启动通过全球合作伙伴网络积极收集并获取新变异株相关信息及样本,将尽快开展评估和研究以了解Omicron株对现有新冠病毒灭活疫苗的影响及研制变异株疫苗的必要性。康希诺生物表示,目前正在收集和分析变异株相关的信息并已经开始针对新突变株开展的疫苗研发。

(二)药物:小分子药物、中和抗体蓄势待发

新冠治疗的药物主要包括小分子药物和中和抗体。其中,中和抗体药物具有开发速度快,注射后在人体内作用时间长等优点,但是,中和抗体的缺点同样明显,包括静脉/皮下注射使用不便,病毒的耐药突变等。相较于中和抗体,小分子药物由于机制和路径选择复杂,研发速度相对较慢,但凭借成本低、稳定性高、使用方便等优点,较中和抗体更值得期待。

目前,全球领先的小分子药物包括默克的Molnupiravir和辉瑞的Paxlovid,其中,辉瑞的Paxlovid可降低89%的重症风险,被寄予厚望;而根据默克11月26日更新的临床数据,Molnupiravir仅可降低30%住院率或死亡率,不及三期临床中期50%的数据。聚焦国内,国内临床进展居前的企业包括开拓药业(普克鲁胺)、真实生物(阿兹夫定)和君实生物(VV116)

(1)普克鲁胺是开拓药业研发一款雄激素(AR)抑制剂。一方面,普克鲁胺可通过下调宿主细胞关键蛋白ACE2和TMPRSS2的表达水平,阻止新冠病毒入侵宿主细胞,在新冠感染早期阶段发挥抗病毒作用;另一方面,普克鲁胺可通过调节宿主免疫和炎症相关信号通路,抑制新冠肺炎导致的炎症因子的分泌,阻止细胞因子风暴的发生,有效改善新冠感染中后期的中重度患者的临床症状。

普克鲁胺已获一项紧急使用授权(EUA)。7月16日,普克鲁胺在巴拉圭获紧急使用授权。开拓药业在巴拉圭卫生部下属医院Barrio Obrero的一项研究表明, 25名住院男性和女性患者经普克鲁胺14天给药治疗,每日300mg(3片*100mg/片),结果显示22人病情得到缓解,仅1人死亡,死亡率远低于巴拉圭入院死亡率平均水平。真实世界数据显示,普克鲁胺治疗新冠具有积极疗效。

三项普克鲁胺新冠注册性Ⅲ期临床正在推进中。目前,普克鲁胺治疗轻中症新冠患者的注册性Ⅲ期临床试验(美国和全球)、治疗住院新冠患者的注册性Ⅲ期临床试验(美国、中国和全球)、治疗轻中症新冠患者的注册性Ⅲ期临床试验(中国、巴西和全球)正在推进中。

(2)阿兹夫定(Azvudine)是新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑制剂,能够选择性进入HIV-1靶细胞外周血单核细胞中的CD4细胞或CD14细胞,发挥抑制HIV、HCV、EV71等RNA病毒复制的功能。

2021年7月,阿兹夫定获批治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。阿兹夫定最初是由河南师范大学常俊标教授及其团队研发得到,随后由真实生物、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发,真实生物拥有该药的自主知识产权。2021年7月21日,阿兹夫定片的上市申请获附条件审批,与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用,治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。

阿兹夫定有望成为治疗COVID-19的候选特效药。2020年10月,Nature子刊《SignalTransduction and Targeted Therapy》发表标题为“Azvudine (FNC):a promisingclinical candidate for COVID-19 treatment”的研究论文,研究发现阿兹夫定(FNC)可以缩短核酸负转化(NANC)时间,在FNC组中,第一个NANC的均时为2.60天,而对于对照组,此值为5.60天。NANC在FNC组4天治疗后为100%,明显高于羟化氯喹治疗组的73%(28天治疗后为73%)。FNC对接受其他治疗方案的患者也有效,可以帮助患者更快恢复。FNC组耐受良好,无药物相关不良事件发生。通过多中心临床研究发现,FNC对COVID-19展示出良好的治疗效果,可实现新确诊患者快速核酸转阴,有望成为治疗COVID-19的候选特效药。

阿兹夫定力争12月申请国内附条件批准上市。阿兹夫定治疗新型冠状病毒肺炎的Ⅲ期临床试验已于2020年4月12日获得我国药品监督管理局批准。目前,阿兹夫定正在中国、巴西、俄罗斯开展III期临床试验。国内临床试验方面,已完成242例患者入组,正在协调增加郑州大学第一附属医院作为III期临床试验分中心,加速推进剩余患者入组,力争12月申请国内附条件批准上市。

(3)VV116由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、旺山旺水生物医药有限公司、中国科学院中亚药物研发中心共同研发,并分别向中国和乌兹别克斯坦药品监管部门递交了临床试验申请。VV116在乌兹别克斯坦的临床试验申请已获批准,该临床试验Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期同时开展。

VV116是一个三异丁酸酯前药的氢溴酸盐形式,并且,其母体核苷的吡咯并三嗪碱基的C7位含有一个氘原子。临床前的药代动力学等研究结果显示,VV116具有很高的口服生物利用度,其口服吸收后,迅速代谢为母体核苷(VV116核苷),该核苷在体内组织能够广泛分布。药代性质是VV116有别于瑞德西韦最明显的特征之一,也是VV116口服有效的关键科学依据。

临床前药效学研究显示,VV116在体外对新冠病毒原始病毒株和变异株,例如德尔塔病毒等都有显著的抑制活性作用,有望成为包括疫苗、抗体药物在内的多种抗疫手段的有力互补。


三、投资建议


奥密克戎毒株来袭,全球抗疫波澜再起。尽管奥密克戎毒性仍然未知,但依然引起了全球科学家和医药企业的高度关注。国内已有一批企业针对奥密克戎积极展开研发布局,如科兴生物表示将尽快开展评估和研究以了解Omicron株对现有新冠病毒灭活疫苗的影响及研制变异株疫苗的必要性;康希诺生物正在收集和分析变异株相关的信息并已经开始针对新突变株开展的疫苗研发。此外,国内新冠小分子药物和中和抗体临床进展顺利,腾盛博药研发的中和抗体已于11月15日向国家药监局递交附条件上市申报材料,有望12月底获批上市;开拓药业的普克鲁胺多项Ⅲ期临床正在推进中。

11月26日,美股新冠疫苗及中和抗体股全线上涨,mRNA疫苗生产商涨幅均超10%。周一开盘后,A股港股新冠疫情相关板块涨幅居前,包括新冠疫苗板块、新冠检测板块、新冠特效药板块等,截至收盘,腾盛博药上涨9.12%、康希诺上涨5.29%、智飞生物上涨3.27%、开拓药业上涨2.44%、达安基因上涨4.49%。

我们认为,面对奥密克戎的冲击,估值回归合理区间的新冠疫苗、药物企业值得重点关注。建议投资者关注新冠疫苗龙头企业,包括康希诺、智飞生物;深度布局小分子药物的龙头企业,包括开拓药业、君实生物;中和抗体研发领先企业,包括腾盛博药、神州细胞等。

风险提示

研发不及预期、市场竞争加剧

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