这家医药公司核心产品上市在即,后续研发管线科技含量十足,值得关注(港股)

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未来有望成为行业内极具成长性的BioTech公司。

这家公司成立于2009年,是一家立足中国、面向全球的处于临床开发阶段的原创新药研发企业,致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。2019年10月28日,公司在香港联交所主板挂牌上市,并于2020年12月28日纳入港股通范围。

公司拥有自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台,处于细胞凋亡通路新药研发的全球最前沿。除细胞凋亡通路外,和诸多创新药研发公司一样,公司的产品管线中也有激酶抑制剂(TKI)。

为满足临床资金需求,公司于2021年2月完成了一轮配售,采取先旧后新的方式,共计配售2650万股,配售价格为44.20港元/股,共募集资金11.713亿港元。

而公司2020年7月也做过一轮配售,涉及1500万股股份,配售价格46.80港元/股。

这家公司就是亚盛医药(06855.HK)。不过,相比其他同辈的明星药企,亚盛医药享受的关注度显然匹配不上他的技术含量。圈内外知道亚盛医药的不在少数,却未必尽然了解其产品线布局特色。这或许是因为,亚盛既不像信达、君实等生物药公司,起步就在追逐那些市场诱人的单抗大分子,也不像某些药化背景浓厚的公司,但凡有好的临床数据出现,就能立刻改出几个me-too、me-better(也可能是meworse)跟着小鲜肉靶点刷头条。

1.公司基本情况

从公司公布的2019年业绩报告来看,截至2019年12月31日止,实现收益14.5百万元,较2018年12月31日止的6.8百万元增加113.2%。截至2019年12月31日止年度,收益来自提供予客户的非重复性研发服务及来自一名客户的知识产权许可费收入。

截至2019年12月31日止年度,公司亏损净额为14.80亿元,主要是由于本公司的可转换可赎回优先股因公允价值变动而产生亏损人民币836.7百万元。2020年上半年公司实现净亏损3.19亿元。公司目前属于研发型Biotech,尚未有产品上市商业化,未实现盈利。

公司由4名博士创办,杨大俊博士、王少萌博士、郭明博士、翟一帆博士,四人作为一致行动人,通过持股平台共同持有公司26.59%的股份,四人共同作为公司的实际控制人。

公司上市前融资如下:

2.公司产品管线

公司已经构建了包括8个处于临床阶段的小分子候选药物在内的丰富在研产品线,在美国、澳洲及中国有超过40项I期或II期临床试验正在进行中,并于去年11月开展在欧洲的首项全球临床试验。

公司进度最快的是靶向Bcr-Abl的TKI药物:HQP1351。同时,公司在细胞凋亡机制领域做了重点布局。

就细胞凋亡机制而言,亚盛应该算是极其少有的在Bcl-2家族蛋白、IAP、MDM2三大方向均有新药在研并进入临床试验的生物医药公司,由此可以推断亚盛对该领域的理解应该十分深刻。事实上,这种围绕某种特色生物学机制来系统布局Pipeline的模式,更加接近美国生物技术公司的画风。

2020年公司共获得9个孤儿药认定,2021年1月公司又获得1项孤儿药认定,共10项孤儿药认定,研发实力得到充分背书。

公司用于治疗耐药性慢性髓性白血病的核心品种HQP1351已在中国递交新药上市申请并获得优先审评,也获得了美国FDA审评快速通道及孤儿药认证资格。过去一年公司获得美国FDA授予的10项孤儿药资格以及1项审评快速通道资格,孤儿药资格数量为2020年单年全球第一,并创中国药企历来之最。

在美国,创新药物一旦获得FDA孤儿药身份,将享有税收减免、免申请费、研发资助、加快审批以及上市后7年的市场独占权,甚至还可能获得一张宝贵的优先审评券。因此从新药研发的角度看,以孤儿药身份进入市场,享受市场独占期后再拓展适应症,不失为一种“以奇致胜”的临床开发战略。

(1)HQP1351:即将进入商业化阶段

HQP1351主要用于治疗包括T315I突变体慢性期慢性骨髓白血病(CML)及加速期CML患者。于2020年6月在国内递交NDA申请,预期以有条件获批在2021年中国上市,有望成为国内首个第三代BCR-ABL抑制剂。这是亚盛医药创立以来的首个新药上市申请,HQP1351也有望成为国内首个、全球第二个上市的第三代靶向BCR-ABL的TKI抑制剂。

HQP13512020年上半年在美国也取得了进展,2020年5月获得了FDA孤儿药和快速通道资格,目前正在开展治疗伴有T315I突变或TKI耐药慢性髓性白血病患者Ib期临床试验。

慢性粒细胞白血病(CML)是发生于造血干细胞的恶性骨髓增值性疾病,占所有成人白血病的15%,具体来说当9号染色体上的ABL基因与22号染色体上的BCR基因融合时,会发生CML,该异常的Bcr-Abl融合基因也被称为费城染色体,即绝大多数CML具有相对特异性的费城染色体(Ph)阳性。

该融合基因持续激活Bcr-Abl酪氨酸激酶,从而编码一种蛋白,使细胞在血液和骨髓中生长失控,通过TKI灭活该蛋白,阻止包含融合基因的年轻干细胞进一步发展。CML按自然病程,早期为慢性期(CP);晚期可急性变,转化为急性白血病,称为急变期(BP);从CP向BP转化的过程称为加速期(AP)。

诺华研制的伊马替尼(商品名为格列卫)是全球第一个上市的靶向BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKI),作为治疗慢性粒细胞白血病的一线用药,能使CML患者的10年生存率达到85%-90%。自2001年获批上市以来,其销售峰值近50亿美元,被誉为人类抗癌史上的一大突破。随后,不断有靶向BCR-ABL的第二代TKI及第三代TKI推向市场用于治疗CML。

HQP1351有望成为同类最优

虽然TKIs彻底改变了CML的治疗方法,TKIs产生了耐药性或不耐受一直是CML治疗的挑战。

BCR-ABL激酶区突变是获得耐药性的重要机制之一,其中T315I突变是常见的耐药突变类型之一,在耐药CML中的发生率可达5%~25%,但临床上缺乏可靠、有效的第三代BCR-ABL抑制剂,而第一二代BCR-ABLTKI对多种突变无效,如T315I、Y253H、E255K、E255V等。

T315I突变是目前已知的唯一一种对第一二代BCR-ABLTKI都无反应的突变。

目前,在美国获批上市的第三代TKI帕纳替尼是唯一能够克服T315I突变的第三代TKI,但其帕纳替尼可导致严重的血栓(发生率16%),而被标注“黑框警告”,被认定不建议用于新诊断的慢性期CML患者的治疗。

HQP1351相比极少出现肝脏毒性且无严重心血管系统不良反应,所有不良事件均为轻度或中度,体现出较高的用药安全性。因此,HQP1351有望成为“best-in-class”在全球范围内“更优版本”的帕纳替尼,满足尚未被满足的、急需的临床需求。

从HQP1351在国内的临床研发及商业化进程来看,公司在第三代BCR-ABL/KIT抑制剂赛道已表现出巨大的先发优势。作为公司的核心产品,用于治疗伴有T315I突变的耐药性慢性粒白血病HQP1351已在中国递交新药上市申请并获得优先审评,也获得了美国FDA审评快速通道及孤儿药认证资格。

HQP1351国内外销售峰值有望超过30亿元

CML的发病率占所有成人白血病患者的15%,全球年发病率为1.6/10万~2/10万,是我国慢性白血病的主要病种,占白血病的71%以上,年发病率为0.36/10万。据弗若斯特沙利文估计2018年全球有3.33万例CML新增病例,于2018年的全球发病率为13.56万。根据弗若斯特沙利文调查研究,2017年全球CML市场的市场规模为56亿美元,而到2030年将增至58亿美元。关于CML市场价值预测的低增长率主要是由于伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼丧失了市场独占性所致。

在中国CML患者几乎要终生用药,接受TKI治疗的CML患者的10年生存率可高达92%。对比已上市的第一款三代BCR-ABLTKI帕纳替尼每年销售达到数亿美元,安全性更优的HQP1351将会有相当可观的市场机会。

国内:

公司未来HQP-1351商业化定位四类人群,我们预计四类人群未来的销售峰值将达到15~20亿元,具体的市场细分预测如下:

用于三线治疗的BCR-ABLT315I突变耐药患者,预计市场销售峰值为1.34亿元;

用于BCR-ABL非T315I突变,一线和二线治疗耐药后的三线治疗患者,预计市场销售峰值为1.96亿元;

用于一线/二线的BCR-ABLT315I突变耐药患者,预计市场销售峰值为12.78亿元;

国外:

根据公司披露,预估的美国治疗耐药性CML的Bcr-AblTKI市场规模为30亿美元,帕纳替尼占6亿美元,剩下的部分市场份额也应纳入公司HQP1351估值当中。30亿美金有40%-50%的份额即12-15亿美金销售额,假设销售分成15%,对应1.8-2.2亿美金销售额。

国内外销售额预计2027年达到峰值,仅按亚盛医药的直接销售和海外提成收入来算,合计可以达到约30亿人民币,对应利润约8.86亿人民币。

另外,HQP1351对耐药胃肠道间质瘤(GIST)适应证研究已进入临床I期。

(2)细胞凋亡机制靶向药物研发管线

肿瘤细胞具有无序恶性增殖的典型特征,因此细胞凋亡在研究伊始就被联想可以用于抗肿瘤生长,后续的相关发现也陆续证明这一点。这也使得能够靶向细胞凋亡、诱导肿瘤细胞自发死亡的药物成为抗肿瘤新药开发的重要方向之一。

在细胞凋亡途径中靶向选择PPIs是治疗源自细胞凋亡过程失调的癌症和其他疾病的新机制,不仅可以单独成药,而且可以和化疗、小分子靶向药物及大分子单抗和肿瘤免疫疗法联用。作为全球领先的细胞凋亡通路新药研发公司,亚盛在发现和开发靶向细胞凋亡路径中的PPI的小分子方面走在世界的前沿,已构建丰富的管线布局。针对Bcl-2、IAP及MDM2-p53三条关键细胞凋亡路径推进5个在研品种进入临床阶段,为全球唯一一家在3种细胞凋亡路径关键蛋白领域均有临床开发品种的创新药公司。

公司目前的在研项目包括三种靶向机制:Bcl-2/Bcl-xL路径(APG-1252、APG-2575、AT-101)、IAP/XIAP路径(APG-1387)及MDM2-p53路径(APG-115)。

具体而言,APG-1252(适应症为小细胞肺癌(SCLC)、实体瘤病症和淋巴瘤,目前处于Ib/II期);

APG-2575(适应B细胞恶性肿瘤病症,目前处于Ib/II期);

AT-101(适应慢性淋巴细胞白血病(CLL),目前处于II期)。

另外,还有两项细胞凋亡靶点药物正处于Ib/II期临床试验阶段,即APG-1387(泛IAP抑制剂)及APG-115(MDM2-p53抑制剂)。

细胞凋亡机制药物全球市场预计超200亿美元

根据弗诺斯特沙利文报告,2018年细胞凋亡靶标治疗的全球市场为3亿美元,主要由艾伯维2016年推出的Venetoclax推动,2019年Venetoclax全球销售额为7.92亿美元(全美销售额超过5亿美元)。预计该市场2023年增长至49亿美元,2030年进一步扩大至220亿美元,2023-2030年复合增长率约24%。

亚盛医药的APG-2575有望成为同类最优

Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡机制新药研发最多的领域,但该领域研发小分子新药存在较大的难度。2010-2019年共有5款Bcl-2抑制剂进入临床研究阶段,分别是Oblimersen、Navitoclax(ABT-263)、Venetoclax(ABT-199)、Obatoclaxmesylate(GX15-070)、AT-101,目前仅Venetoclax(ABT-199)成功上市。

APG-2575是亚盛自主研发的新型口服Bcl-2选择性小分子抑制剂,解决了血小板毒性这一问题,APG-2575穿过细胞膜与线粒体膜上的抗凋亡蛋白Bcl-2结合,阻断Bcl-2与促凋亡蛋白BIM形成蛋白-蛋白复合物,释放出BIM,后者进一步激活细胞凋亡的一系列程序。

APG-2575显示出时间及剂量依赖性抗肿瘤活性,作为单药的抗肿瘤活性与Venetoclax旗鼓相当,APG-2575也可与其他标靶药物联合使用,比如依布替尼等。在针对人源CLL细胞抑制剂中,APG-2575比Venetoclax更有效。相较于Venetoclax,APG-2575对Bcl-2具有更高的亲和力和选择性,对血液恶性细胞有更显著的抑制作用。

APG-1387作为国内首个进入临床试验阶段的IAP拮抗剂,与帕博利珠单抗联合治疗晚期实体瘤,与恩替卡韦(ETV)联合治疗慢性乙型肝炎(CHB)均显示了积极的临床数据。目前正在美国进行与帕博利珠单抗联合治疗的Ib/II期临床试验;同时正在中国进行用于治疗乙型肝炎的II期临床试验。

APG-115作为中国首个进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂,Ib期安全有效的临床数据表明APG-115与帕博利珠单抗的联合使用治疗晚期脂肪肉瘤或其他晚期实体瘤具有良好的耐受性,抗肿瘤活性显著。目前APG-115获得美国FDA授予的三个孤儿药资格(胃癌、急性髓系白血病、软组织肉瘤)认定。

除了以上产品,APG-1252、APG-2449、Bcl-2产品、APG-5918等化合物均已取得重要研发进展,我们认为,公司未来有望凭借高壁垒的技术平台获得显著竞争优势,进而成为行业内极极具成长性的BioTech公司。

结语

针对公司即将实现商业化的HQP-1351,采用DCF法估值,对应当前市值约84亿港元。若对细胞凋亡机制靶向药物管线及公司PPI研发平台给予50亿港币的估值,公司2021年的目标市值为134亿港币,对应目标价53港元/股。而东吴证券更是给出了88港元/股的目标价,对应增发后约79港元/股。

总体而言,亚盛的产品管线布局特色十分鲜明,近几年还在持续丰富,临床进度也比较领先,并且与当前最火的IO抗肿瘤药物有多个联合用药的临床试验正在进行中。随着PD-1热潮带来的喧嚣慢慢冷却,产业界现在也都能够更加理性地看待肿瘤免疫治疗的优势和局限,愿意把注意力转向其他科学认知比较清晰或者能够跟肿瘤免疫治疗产生协同作用的靶点上来,从这个角度看,专注肿瘤凋亡机制进行小分子肿瘤创新药开发的亚盛医药未来应该可以在肿瘤药市场打下一片天地。

风险提示:HQP1351上市及销售不及预期,其他产品研发进度不及预期

 

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