一. 小核酸药物

小核酸药物也称为寡核苷酸药物，是一类由核苷酸组成的短链核酸，通过碱基互补配对致病RNA，调控其基因表达，实现疾病治疗。

（1）所属门类：在创新药分类体系中，小核酸药物属于核酸类生物药，是继小分子化学药、抗体类生物药之后的第三代创新药。

（2）核心价值：传统药物作用于蛋白质层面，小核酸药物从源头入手（RNA负责指导蛋白质合成），从根本上阻止错误蛋白质形成。

（3）研发流程：靶点验证→序列设计→化学修饰→递送系统开发→合成与纯化→临床前研究→临床试验。

1.1 主要优势

（1）突破靶点限制：人体约80%致病基因无法通过蛋白质靶向，小核酸药物可直接靶向这些基因的RNA。

（2）特异性强：精准识别靶标RNA，减少对正常细胞影响；不会因蛋白构象突变产生耐药性，解决小分子、单抗长期用药痛点。

（3）长效性：通过化学修饰和递送系统优化，显著延长药物半衰期，单次给药效果可持续数月。

1.2 主要挑战

（1）递送难度大：核酸分子较大，难以穿透细胞膜进入细胞，需依赖递送系统（如GalNAc、LNP）。

（2）核酸酶降解：小核酸在体内易被核酸酶降解，需通过化学修饰提高稳定性，但过度修饰可能影响药物生物活性。

二. 按作用原理分类

2.1 ASO（反义寡核苷酸）

（1）作用机制：单链RNA分子，通过碱基互补与靶标mRNA结合，阻止其翻译为蛋白质；

（2）特点：化学修饰技术成熟，稳定性高，获批药物数量最多。

2.2 siRNA（小干扰RNA）

（1）作用机制：双链RNA分子，进入细胞后与RISC结合，引导其切割降解靶mRNA，沉默致病基因，使其无法翻译。

（2）特点：基因沉默效率极高，极低剂量即可实现强效、长效抑制，当前研发最火热的赛道。

2.3 miRNA（微小RNA）

（1）作用机制：内源性单链小RNA，可同时调控同一通路的多个致病基因表达。

（2）特点：适合多基因致病的复杂疾病（肿瘤、心血管病）。

三. 典型应用场景

（1）罕见遗传病：基因突变导致的疾病，如脊髓性肌萎缩症（SMA）、亨廷顿舞蹈症、ATTR淀粉样变性、杜氏肌营养不良（DMD）。

（2）肿瘤：靶向致癌基因，如肝癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤等。

（3）心血管代谢疾病：如高胆固醇血症、高血压、糖尿病等。

四. 国内布局厂商

4.1 递送系统

键凯科技：主营药用聚乙二醇（PEG）及衍生物技术，GalNAc材料用于小核酸药物精准递送，LNP提升核酸药物稳定性。

热景生物：主营体外诊断试剂及仪器，参股公司尧景基因主营siRNA小核酸药物递送方案。

4.2 小核酸药物研发

舒泰神：STSG-0002（针对乙肝）Ⅱ期临床、STSP-0601（针对血友病）I 期临床。

君实生物：JS401（针对高血脂）Ⅰ期临床、IAMA-001（针对过敏性鼻炎）Ⅱ期临床。

前沿生物：FB7013（针对高尿酸血症）Ⅰ期临床、FB1002（针对糖尿病）临床前阶段。

信立泰：SAL012（针对高胆固醇血症）Ⅰ期临床、SAL0132（针对高血压）临床前阶段。

成都先导：DNA编码化合物库赋能小核酸靶点研发，Lipisense（针对高血脂）Ⅱ期临床。