乐普生物MRG004A成国内第一个申报临床的TF ADC候选药物，公司管线差异化优势明显

北京时间6月9日，乐普生物宣布全资子公司上海美雅珂提交的靶向组织因子(tissue factor，TF)的抗体偶联药物MRG004A的新药临床试验申请(IND)获得国家药品监督管理局药品审评中心承办受理，是国内第一个申报临床的TF ADC候选药物。今年2月，MRG004在美递交的新药临床试验申请已经获得FDA批准，用于针对TF阳性晚期或转移性实体瘤的I期研究。

TF的异常表达与肿瘤生长、血管生成、肿瘤转移和临床治疗预后差相关，被认为是未来癌症治疗的新靶点，有望满足多个实体瘤领域中未满足的临床需求。全球范围内，关于TF的研究仍处于早期阶段，尚未有靶向TF的药物获批上市。一系列论文报道的免疫组织化学染色结果显示，TF在多种实体瘤中存在阳性表达，比如宫颈癌阳性率100%，非小细胞肺癌为34%~88%，子宫内膜癌为14%~100%，前列腺癌47%~75%，卵巢癌75%~100%，食管癌43%~91%，膀胱癌78%^1。

全球范围内针对TF这一靶点的在研新药项目比较稀少，在研的TF ADC药物也仅有3款，中国目前公开披露的也只有乐普生物/美雅珂一家开发靶向TF的ADC药物。全球目前尚无任何靶向TF的药物获批上市，开发进度最快的是Genmab/Seagen联合开发的tisotumab vedotin，同样也是一款抗体偶联药物。

来源：NextPharma数据库

与tisotumab vedotin采用的通过链间硫醇基团的传统偶联技术不同，MRG004A是乐普生物/美雅珂基于从Synaffix引进的GlycoConnect™定点偶联技术和HydraSpace™极性间隔技术开发的一款创新ADC药物。该项技术对偶联部位具有精准控制，可以降低药物在血液循环中脱落风险和毒性，具有更宽的治疗窗口。

在临床前研究中，MRG004A已经在携带Kras G12V突变的胰腺癌及卵巢癌等多个动物模型中表现出显著的抗肿瘤活性，显示出了较好的临床应用潜力。

根据乐普生物4月29日公开的港股IPO招股书显示，目前MRG004A在美国正在启动TF阳性晚期或转移性实体瘤的临床试验。此外，乐普生物在研管线中的其他ADC候选药物如MRG003、MRG002、MRG001、CMG901等也处于1期和2期临床研究阶段，开展了针对不同适应症的适应症研究。

乐普生物在研管线中进展最快的候选药物为差异化设计的PD-1抗体HX008，该候选产品IgG4的Fc引入S254T/V308P/N434A突变延长半衰期。HX008的黑色素瘤、实体瘤的研究已经进入到临床后期阶段。根据近期披露的HX008的相关资料显示，一期临床中，单次给药半衰期为17-24天，稳定后半衰期为18-38天，明显超过包括纳武利尤单抗(O药)、帕博利珠单抗(K药)在内的多个上市PD-1抗体。其独特的分子结构，在临床前小鼠模型阶段也表现出了优于纳武利尤单抗、帕博利珠单抗的抗肿瘤活性。在研管线内另一款抗PD-L1单抗，也开展了实体瘤、晚期消化系统肿瘤等在内的多项临床试验。

近期的ASCO会议上，乐普生物也汇报了HX008两项临床研究进展。其中一项HX008用于二线及以上治疗晚期黑色素瘤的临床研究显示，总响应率ORR为18.49%，疾病控制率DCR为44.54%，中位无进展生存期mPFS为3.25个月，中位总生存期mOS为17.91个月。而另一项HX008用于二线及以上治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的二期临床研究显示，HX008治疗dMMR实体瘤的总响应率ORR为47.67%，疾病控制率DCR为75.58%，中位无进展生存期mPFS尚未达到，12个月无进展生存比例为52.70%。

上述两项研究均优于此前纳武利尤单抗、帕博利珠单抗的历史数据。现有数据显示，HX008的总响应率接近纳武利尤单抗+Yervoy联合治疗的数据，HX008的差异化设计与临床前的优势可能转化为临床优效。

乐普生物招股书显示，2019年、2020年研发开支分别为2.29亿、3.54亿人民币。目前乐普生物拥有三大核心技术平台，分别为经临床验证的具有先进偶联和CMC技术的ADC平台，具有多特异性抗体发现及建构能力及了1011 规模的抗体库的抗体发现平台，以及先进工艺的分析开发平台。

乐普生物在招股书中表示，公司优势在于具备临床疗效与商业化协同的产品管线。产品管线以广谱抗肿瘤药物作为主干，创新型、差异化ADC类和溶瘤病毒候选药物齐头并进，从而最大化发挥商业化与药物疗效的协同效应，令公司能够扩大适应症范围及潜在市场。乐普生物表示，将在2022年第一季度前建立一支大规模的销售及营销团队，从事管线产品的学术推广、营销及商业化，未来可能通过与境外企业合作的方式将产品管线推向国际。

乐普生物于4月初宣布完成2.61亿人民币C轮融资，投前估值100亿人民币。

注释：

1 Johann S de Bono , Nicole Concin , David S Hong，et al. Tisotumab vedotin in patients with advanced or metastatic solid tumours (InnovaTV 201): a first-in-human, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019 Mar;20(3):383-393.