中国药业的百年沧桑

2018-07-11 14:59 曼昆 阅读 15824

作者: 猛哥  

来源:猛的号

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在正统马列史学家的研究框架中,鸦片战争是中国近代史的开端。

此说弊端甚大,反对者甚众。然遵循国人叙事习惯,姑妄将中国近代药业史的开端与之同期。

1842年,鸦片战争战败,清政府被迫签订《南京条约》,割地赔款,并开放广州、厦门、福州、宁波、上海等五口为商埠。外国商品,包括西药,自此大批进入中国。

当然,早在近千年之前,中国就有生产中成药的专门机构(药局),本文无意陷入中医VS西医的口水之争,但只论中药的药业史十分苍白,遂从西药东渐讲起。

1843年,英国人开设于上海的怡和洋行最早代理西药进口业务。

西医得以在中国开枝散叶,诊所和药房合而为一的西药房扮演了关键角色。

1850年,屈臣氏药房在广州沙面开业,这是中国最早的西药房。它的前身为东印度公司药官哥利支(ThomasRichardsonColledge,又译“郭雷枢”)于1828年在广州十三行开设的“广东医局”(CantonDispensary),后为英商Watson叔侄所继承。

这一阶段,引领风潮的西药房还有美国医生伯驾创立的“新豆栏医局”,后由嘉约翰接手,改名广州博济医院,对近代中国影响至巨。

孙中山早年进入博济医院附设医学堂学医,由此结识郑士良等仁人志士,从而走上职业革命之路。

博济医院还催生了中国近代西药业。北京、上海、宁波、厦门等地的西医院,多是博济医院同仁所创办。

第二次鸦片战争后,在洋务运动的教化下,愈多民众信奉西医,国人自设的西药房普遍出现。

1882年,六位博济医院的华人医生共同出资开设“泰安大药房”,这是国人开设的第一家西药房。“泰安大药房”除销售进口西药外,还自制简单的西成药,如疳积饼、癣药水、罗氏补气血汁等。

1902年,梁培基创办了中国第一家西药厂——梁培基药厂。梁培基也曾在博济医院学习,针对华南地区疟疾流行的现状,他将奎宁与中药掺合,生产出“发冷丸”,疗效显著,一时风行。

之后,广州又出现了若干家药厂,再沿商道,由南往北,中国制药业迎来一波高峰。如必得胜大药房(1906年),研制出治疗霍乱的“必得胜丹”;唐拾义药厂(1912年),7年后在上海设分厂,很快名震华东;广州和平制药公司(1917年)等。

不过,于中国近代药业,广州虽开风气之先,但集大成者则是上海。民国最著名的两个药业大亨,黄楚九和项松茂,都出自上海,

黄楚九,浙江余姚人,生于医药世家,自诩为黄宗羲后人,少年时与寡母在上海摆摊卖草药。1907年,他与人合资创办五洲药房,研制出一种“博罗德补血药”,畅销南洋。1910年,他又创办龙虎公司,系国人在上海所设的第一家药厂,专制“龙虎人丹”,与日本人丹抗衡,2年后,改名为中华制药公司。

继而不到10年,黄楚九又创办了中法大药房、中西大药房、罗威公司、九福制药公司、九芝堂国药号、急救时疫医院、九芝堂国药店、九星公司、明济眼科医院等,他的旗下共有数十家药企、是名符其实的药业托拉斯。

后来他的兴趣转向娱乐业、地产业及金融业,将五洲药房转让给项松茂。这对他来说是小事一桩,但却是中国药业史的大事记。

项松茂起初是黄楚九为五洲药房聘请的总经理,他是一个制药天才,开发出调经活血的“月月红”“女界宝”、健胃补虚的“补天汁”、健脑润肠的“树皮丸”、清血解毒的“海波药”、化痰止咳的“助肺呼吸香胶”等。其中,“人造自来血”远销欧美,先后在巴拿马和费城的世界博览会上获奖,引致西方药企的抄袭。

可见,中国药企筚路蓝缕之时,还是蛮争气,并不缺乏原创勇气和担当,后世胡乱仿制且受制于人,有更复杂因素作祟。

项松茂把五洲药房改造成为现代化药企,自制牛痘疫苗、醚精、纳夫他林、硫酸低铁柠檬酸等化学药用原料,以及各种针剂、成药。同时,他还仿制德国医院设备,成为我国外科手术器械制造的鼻祖。

1920年,项松茂将五洲药房与固本肥皂厂重组,还收购了德商亚林化学厂、中华兴记香皂厂等,五洲药房成为上海最大的化工药品制造企业,也是当时中国最大的制药企业。

淞沪会战打响,项松茂组织工人抵抗,上海失陷后罹难,其子项绳武接管五洲药房。抗战前夕,十层的五洲药业大厦落成,经营中西成药、营养食品、药疗器械、试剂配方、化工原料以及化妆香料等,是当时远东最大的药业大厦。

同年,在上海召开的中华医学会第四届大会是民国时期规模最大的一次医学盛典,与会代表998人,囊括了当时中国西医界的精英。还有50余家药企到场搭建展台,其中不乏西方药企巨头,如德国拜耳药厂、美国雅培药厂、英国葛兰素药厂、美国礼来药厂等。

这是中国近代药业发展的一个巅峰,无论是学术水准,还是生产能力。自后战乱频仍,发达城市尽数被侵占,小药厂倒闭,大药厂艰难内迁,勉强维系。

2

GCD人创办的药业源于红军时期。

1928年,红军攻克江西永新后,获得一批药材,运送至茅坪附近的茶山塬,建立了红军药材库。2年后,红军医药卫生器材厂在井冈山成立,生产药品、一般外科器械、敷料等。药品主要是中草药制成的丸剂和水剂。

1939年,延安八路军制药厂成立,尽管只能生产原料药和中西药制剂,毛泽东还是欣然题词:“制剂疗伤、不怕封锁,是战胜敌人条件之一”。

晋察冀等根据地先后成立了利华制药厂、伯华制药厂等。

其中,利华制药厂值得重点写上一笔,因为出自该厂的林栋,将在很多年后,掀开中国药业现代化的新篇章。

林栋是台湾人。1923年出生在台南县新化镇,父亲开了一间小铺面,母亲则跟几个妇女合作编织席子。17岁时,他从台南二中毕业,东渡日本留学,考入名古屋药专(现在市立名古屋大学)大学药学部。日本占领台湾期间,很多台湾人去日本学医,毕业就能取得医师、药师资格,不愁生计。

在台湾,日本军警鱼肉百姓。到了日本,普通人却很友好。两相对比,林栋深受刺激,不甘心再回台湾过亡国奴的生活。时值全面抗战爆发,他从来自中国大陆的同学口中得知日军各种暴行,义愤填膺,立志要奔赴内地参加抗日。

1943年9月30日,林栋毕业,旋即借道朝鲜,抵达大陆。等他再回台湾,已经是52年后了。

林栋有两个选择,去重庆参加国民党军队,或者去太行山区参加八路军。他选择了后者,因为只会讲日语和英语,他被安排到太原的桐旭医学院(后并入山西大学医学院)担任教职,并学习国语。两年后,他进入根据地,被调到八路军野战总部卫生材料厂(利华制药厂),做战地药师。

名为药厂,实际并无厂房,借用老百姓的民房或路边小庙作业;总共不到八十人,分若干个制药小组,化整为零,白天生产,晚上背工具箱转移;没有器材,就用农村家庭日常用的的锅碗瓢盆替代。

林栋改进了吗啡生产工艺,被朱德点名表扬。很多年后,他回忆说,“我们要做蒸馏器,没有铜条,只能自己到村子里收铜子儿,然后找铜匠来做。”利用这些“土工具”,战地医院制出了不少药品。

抗战结束,内战继续,国统区的药企早已元气大伤,解放区的药企受制于技术和资源,实则都无长足发展,1949年政权鼎革前夕,至卫生部门领取执照的药师仅有448人,药剂师2873人。

真可谓一片伤心写河山。

3

新中国的药业基础本就孱弱,可随后近三十年的各式运动,更是将丁点家底折腾得稀巴烂。

定都北京后,林栋带领太行山区的40多个老战友接收了日本人留下的北平制药厂(即双鹤药业的前身),全厂只有一台立式小锅炉、两台单冲压片机、以及两个残损的煮棉锅,但两个月后,还是恢复生产,并于1953年更名为北京制药厂,此后林栋一直担任副厂长兼总工程师。

北京制药厂实现了军用到民用的转变,朱德曾三次视察该厂,并题词:“提高质量,增加品种,中西药结合,更好地为人民健康服务。”

“文革”爆发后,林栋作为台湾人,毫无意外地被打倒,先是去扫厕所,后被流放到河南的“干校”,劳改7年。没了懂行的把关人,北京制药厂名存实亡。

因为先人参与抗战,带有爱国色彩,在公私合营的大潮中,上海的五洲药房改制为五洲药业股份有限公司,得以保留招牌,存续至今。

而广州安亚制药公司则没有这么幸运,它是留美归国的药物化学专家黄藻裳等人所办,1920年代就是广州资金、人才、技术领先的大厂,生产化学试剂、香料、酊、片剂、注射针药等。1956年公私合营时,莫名其妙地被并入广州制漆厂,工厂变成职工宿舍。

如此瞎搞,偌大的中国不仅缺衣少粮,更是缺医少药。将近三十年的时间内,土霉素、红药水、紫药水,就成为三大“国民神药”,被用来“包治百病”,真是悲哀。

要不是第一个五年计划期间,苏联援建了三座生产抗生素的药厂,后果难以想象。

就此形成了一个怪状:城市居民享受公费医疗,却“有体系无能力,有免费无医疗”,而广大农民,小病靠“赤脚医生”,大病只能等死。

“赤脚医生”,这个词1968年第一次出现在《人民日报》上,随之流行。其本义是指中国农村中不脱产的基层卫生人员。他们一面参加集体生产劳动,一面为社员治病,鼎盛时人数在100万以上。

1965年6月26日,毛泽东说:“卫生部的工作只给全国人口的百分之十五工作,而这百分之十五中主要还是老爷。广大农民得不到医疗。一无医生,二无药。卫生部不是人民的卫生部,改成城市卫生部或城市老爷卫生部好了。”

这是最高领导人对1949年以来的医疗卫生工作最严厉的质疑。作为应对,为广大农民服务的赤脚医生体系遂形成。

1965年那次大发雷霆之后,毛泽东又召见卫生部长钱信忠等人,讨论在农村培训不脱产的卫生员事宜。谈话中,主席忽然说,乡村“神医有三个好处:神药它保险,不会害人,没有毒;第二个好处是省钱,几个铜板就可以了;第三是给病人精神安慰,病也就好了。”

故而,“赤脚医生”大量采用中草药和针灸疗法。

这就是改革开放前三十年的医疗景象。直到十一届三中全会召开,中国历史,包括中国医药业,方才走出迷雾,进入上升通道。

4

1978年10月22日,第三次艰难复出的总设计师访问日本,这是1949年后,中国领导人第一次访日。

总设计师当时只是副总理,但是日本给予了最高领导人的接待规格。在日本首相福田康夫所设的宴会上,总设计师说出了来访的三个目的:

一、互换和平友好条约的批准文件;

二、向几十年来致力于改善中日关系的日本友好人士表达中方的感谢;

三、像徐福一样来寻找“仙草”。

最后一句话让现场气氛达到高潮,裕仁天皇的亲弟弟,三笠宫就曾公开宣称“徐福是我们日本人的祖先”。

总设计师补充说,所谓“仙草”是指实现现代化的秘密,他来学习日本的现代技术和管理。

谜底很快揭晓了,其中一根“仙草”就是中日合资建立药厂。传说中的徐福到日本找“仙草”是为帝王续命,总设计师到日本找“仙草”是保国民健康。

1978年,中国成立药品监管总局,直属国务院。中国药企难堪大用,药监总局不得不与国外药企巨头谈判,合资办厂,首个对象即是日本大冢公司。

尽管总设计师已经打过“前哨”,但与日本人做生意,彼时国内还是顾虑重重,“两个凡是”的旗帜依旧高举,政策会向何处摆动,无人说得明白。

直到1979年,被平反的林栋调任药监总局外事办主任,主持与大冢公司的谈判,裹足不前的局面才得以扭转。因为是“老革命”,他不怕被扣上“汉奸”的帽子。

当时《合资法》尚未出台,双方为占股比例争得不可开交,在林栋的坚持下,各占50%,中方提供土地建厂并出任董事长,生产的药品有一定的出口比例,以换取外汇。

1980年8月2日,林栋与大冢明彦分别代表中日双方签署了合作协议,中国第一家中外合资药企——中国大冢制药在天津诞生。林栋兼任董事长,直到2001年退休。

大冢制药拉开了中外合资建立药企的序幕。林栋还参与另外四家中外合资药企的谈判,分别是:中美合资的上海施贵宝(1982年)、中瑞合资的无锡华瑞(1982年)、中比合资的西安杨森(1985年)及苏州胶囊(1985年)。

这就是后来业内泛称的医药合资企业“老五家”,至今都还是行业翘楚。

国际药企巨头的进入,给中国医药行业带来了颠覆性变化。比如,大冢制药首次将PP塑料输液瓶引入中国;无锡华瑞引入了无菌生产的标准;而如今遍地开花的医药代表模式则源自西安杨森。

合资药企在短时间内,极大丰富了中国药品市场,但对本土药企是一个巨大冲击,后者几无还手之力,唯有仿制。

5

仿制药是相对原研药而言。

原研药,指世界上第一个研制出的品牌药。原研药上市前,一般需要经过严格的动物实验、人体临床一、二、三期实验,然后经四期临床放大实验证明疗效准确、安全可靠后才能向市场推广。

仿制药在剂量、安全性、效力、作用、质量以及适应症上,与原研药完全相同,但价格只有原研药的20%~40%,个别品种甚至相差10倍以上。

仿制药起源于美国,1984年美国约有150种常用药专利到期,药企认为无利可图,不愿意继续生产,为此美国出台TheWaxman-Hatch法案,新厂家只需向FDA证明自己的产品与原药生物活性相当即可仿制,仿制药概念由此出现,后被欧洲、日本等采用。

简而言之,仿制药是指原研药在专利保护期结束后,不拥有该专利的药企仿制的替代药品。

中国国内医药市场八成以上为仿制药,大约在2000年前后,开始狂飙突进。

这是有背景可循的。1998年,国家医药管理局合并原卫生部的药政司、吸收国家中医药管理局的部分职能,组成了国家药品监督管理局。新机构名称中删除了“医”字,强调了“药品”的专属性,“药品监管人”走上历史舞台。药监局成立后,做了两件大事。一是强行推进GMP、GSP认证;二是药品注册纳入国家统一管理。

为解决药品供应不足的问题,扶植民族产业,药品审评部门“快”字当头。加之首任国家药监局局长郑筱萸是个大贪,各地药企为了快拿多拿批号,大肆行贿,甚至派人守在位于北京玉渊潭南路的审评中心。几年间,药监局批了十万余个批号。

批号泛滥,药品的审评标准自然过低,大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业挤入市场。

饶是后来《药品注册管理办法》修订,规范了仿制药的审批程序,但标准依旧过低。最令人诟病的是,该办法允许在无法获得原研药时,可选用已上市的国产仿制药作为参照物再仿制。

“一仿”本不靠谱,接下来的“二仿”、“三仿”、“四仿”……“越仿越不像”,药效可想而知。官老爷拍脑袋想出的办法真是拿患者生命当儿戏。

业内人士估计,70%以上的国产仿制药药效与原研药存在差距。食药监总局药品认证管理中心处长李正奇撰文称,国产仿制药总体质量比原研药相差远,有的甚至是安全的无效药。

标准已经过低,药企再要无良,国产仿制药就不只是无效,甚至会害命。

药物中起主要作用的是原料药,但还需要辅料去帮助人体在适当时间和位置吸收适量的原料药,使其发挥功能。如何搭配原料药和辅料并确保质量始终如一,对仿制药来说至关重要。

美国FDA规定,仿制药审批时,需申报药品所使用的辅料,及辅料生产企业的生产规范证书(GMP)和检验报告(COA),提供分析数据。但中国出台的《药用辅料生产质量管理规范》中,对辅料没有实行强制认证。

据《财经》报道,有的药企为节省成本,在药品审批环节,向监管部门申报质量较高的辅料厂商,进入生产环节时,就更换为廉价、质量次等的厂商。而在药品制成甚至上市前后,通常不会被要求再次检验。这是导致仿制药与原研药药效差异的重要原因。

2014年,浙江一家药用辅料企业生产的9000万粒铬超标毒胶囊流入市场,即为中外震惊的“毒胶囊”事件。

郑筱萸落马后,在反腐高压形势下,药品审批人员认为“批了会犯错,不批或慢批更安全”,药品审批从“急行军”陡然进入“慢车道”,无论是新药还是仿制药,审评等待时间都在延长。

而审评标准的不透明,加剧了审批的积压。

FDA专门出版了一本“橙皮书”,录入所有专利到期的原研药,规定仿制企业必须从中选择仿制对象。中国还没有类似的“金标准”。

因为不知道标准,一些存在明显缺陷的申报材料也在排队。

申万宏源的报告显示,2014年,我国1.1类新药、3.1类新药及6类新药的平均审评时间为42个月、42个月和25个月,申报临床的平均审评时间为14个月、28个月和28个月。相同情况下,2003年~2013年,美国、欧盟、日本新药申报生产获批时间的中位数依次为304天、459天和487天。但晚期肺癌患者的中位生存期(仅50%的人能活过这个时间),只有14个月。

目前,市场上流通的药品,多数还是2006年之前“大跃进”时代批的药,新的质量标准之下研发的药品不能及时上市,客观上加剧了药品市场的混乱。

无效又不安全,民众对国产仿制药极度不信任。如是这般,不得不使用进口原研药。以至于,原研药专利到期后,唯独在中国,价格不跌反涨,系因为中国生产不出放心的仿制药。

而畸形的药物流通体系,更是让原研药价格居高不下。

中国药品审评专家委员会委员朱讯用“三座大山、两条大河”来形容一个药品从注册到最终到达消费者之手要走过的路径:药品注册——医保目录——招标采购——医院采购——医生处方。

各个环节均要占利润,药品自然定高价。

国产老的仿制药没用,新仿制药无法及时上市,进口药太贵,患者只能通过中介或亲身前往印度买药。

印度等国推行强制仿制药制度(简称“强仿”),使得本国药企可以低成本仿制欧美高价原研药,药价便宜上百倍。中国因为专利保护,以及涉及国际法、大国关系和国家政治等因素,没有启动过药物强制许可制度。

在“抗癌药代购第一人”陆勇卷入刑案风波后,中国重症患者的灰色购药链变得更为隐蔽。一些人依然铤而走险,而另一些人则开始了更为冒险的行动——自己配药。

“现在很多病人都变成医生和化学家了,他们去买原料药自己配药吃。我接触的中国病人,三分之一的人自己买原料药吃。”肺癌专家、广东省人民医院副院长吴一龙说,这几年,他的病人中,吃原料药的比例越来越高。

6

一切只是为了活着。

《我不是药神》把吃不起药的锅甩给药企,显然失真和不公平。要想从根本上破局,唯有提高国产仿制药的品质。

2016年2月,国务院发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》指出,《基本药物目录》(2012年版)中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂共289个品种,应在2018年底前完成一致性评价。

所谓一致性评价,即要求已经批准上市的仿制药品,要在质量和疗效上与原研药品能够一致,临床上与原研药品可以相互替代。

这是国际通行做法。中国标准终于姗姗来迟。根据规定,在2018年底通不过一致性评价的劣质仿制药,或将被市场彻底淘汰。

不过,尴尬的是,2018年已经过去大半,289个品种中通过一致性评价的只有20个品种左右。

更尴尬的是,全国4700家药企中,九成的中小药企没有研发中心,剩下一成的大中型药企,有强大研发能力的也是屈指可数。

即使有研发能力的药企通过了一致性评价,药企对研发成本和招标价格之间的矛盾存在担忧,好药的研发和生产需要较高成本,但在当前的招标机制下,最终竞标结果是价低者取胜。这就诱导企业生产低价药,而不是“好药”;医院也会因为控费要求,选用不占药占比指标的药品,而非一致性评价品种。

北京大学药学院药事管理与临床药学系主任史录文接受媒体采访时表示:“想要真正让产品能够发挥作用,后面的政策需要配套,从招标、采购和整个医保报销、进入医院,都需要去构建相应的配套机制。”

1886年夏天,孙中山在香港中央书院修完高中课程后,“曾希望中学毕业后学习陆军、海军或法律,但均未能实现。”后进入博济医院学习,因为“行医最能为功于社会。”

这源于他早年的一段经历,据《总理开始学医与革命运动五十年纪念史略》一文记载:孙中山在檀香山时,“日往访教会司铎杜南山君,见其架上有医科书籍,问何以需此?杜回答谓:‘范文正有云:不为良医,窃采此意耳。’公(指孙中山)颔之。”

第二天,孙中山又到杜家,对杜南山说:“君为我奉范氏之言,窃以为未当……我意一方致力政治,一方致力医术,悬其鹄以求之,庶有获也。”他的意思是,政治与行医二者相并而行才好。

医者天下,药乃国本,单纯依靠药企及医院的道德自律不现实,须有政治强力介入。

革命不是请客吃饭,改革同样要流血牺牲,但凡触及利益格局,牵一发而动全身,政府若还是顾头不顾腚,这就使得中国药改与医改一般,注定都是没有尽头的战争。

参考文献:

1.《中国近代药学史》,陈新谦

2.《中国医学通史:现代卷》,蔡景峰、李庆华、张冰浣

3.《仿制药生死时刻》,瞭望东方周刊

4.《国产仿制药质量比原研药相差远甚至无效》,财经杂志

5.《药品审批困局:从“大跃进”到“大塞车”》,南方周末

6.《新药引进等不起,地下制售博生机自制救命药》,南方周末

7.《从“低仿”到“高仿”:中国仿制药亟待升级》,21世纪经济报道

8.《一德路:民国广州西药业重镇》,信息时报